DU OUAGADOUGOU S2 6 JUIN 2012 VIH-VHC-VHB Epidémiologie, Statégies de Prise en charge Traitement & Prévention Gilles PIALOUX Hôpital Tenon AP-HP www.vih.org SFLS Octobre 2007

LES PETITS RAPPELS …. 1) VHB 2) VHC Les hépatites c’est compliqué, les co-infections encore plus …

Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose carcinome hépatocellulaire décompensation décès 4

Virus de l’Hépatite B

Hépatites virales Groupe Transmission Génome Chronicité Vaccin Tableau clinique variable: hépatite aiguë, chronique, voire cirrhose et CHC LES VIRUS RESPONSABLES Groupe Transmission Génome Chronicité Vaccin VHA Picornavirus Orale ARN-sb - + VHB Hepadnavirus Sang,salive… ADN-dbp + + VHC Flavivirus Sang ARN-sb ++ - VHD Viroïde Sang ARN-sb + - VHE Calicivirus Orale ARN-sb - - VHG Flavivirus Sang ARN-sb ? -

Le virus de l’hépatite B Pr RT ADN 3.2kb filament particule de Dane bille hsp 90 hsc 70 pré-S1 pré-S2 PKC HBc LHBs MHBs SHBs FAMILLE : Hepadnaviridae, seulreprésentant humain VIRUS RESISTANT : 7 jours dans l’environnement - pendant 5 mn à 100°C, 10 h à 60°C - à la congélation. Risque d’évolution vers la chronicité dépendant de l’âge d ’infection Homme = seul réservoir de Virus Capable d’infection persistante 2

Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin (brin + court) Le Génome du VHB Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin (brin + court) 4 ORF Chevauchantes Enveloppe AgHBc, AgHBe Polymérase HBX (Transactivateur oncogènes cell, Transactivateur transcrits viraux) Rétro Transcription 5

Particules de Dane : 42 nm, virus entier, infectieux Sphérules ou tubules : 22 nm, Excès d ’antigène Hbs 1 000 à 10 000 fois plus abondantes

Situation endémique, Répartition mondiale L’Hépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Majeur >2 milliards personnes exposées 360 à 450 millions porteurs chroniques Zones de forte endémie : Afrique, Asie:10% porteurs chroniques dans certaines régions. Transmission périnatale de l'infection due au portage chronique de la mère Zones de faible endémie : pays industrialisés: infection acquise age adulte 5

Modes de transmission du VHB Transmission parentérale (transfusions) Transmission par voie sexuelle (multiples partenaires) Transmission voie percutanée (toxicomanes, piercing, acupuncture, tatouage, injections et soins son stériles….) Transmission materno-foetale (pernatale) Transmission intra-familiale (contact étroit, salive, virus relativement stable dans environnement)

Evolution vers la chronicité sauf coinfectés VIH-VHB (30-50%) Evolution différente selon l’âge d’infection et selon l’origine géographique Pays de faible endémie Pays de forte endémie Infection âge adulte Infection dans l’enfance Evolution vers la chronicité 5% hépatite (3% adulte immunocompétent) 80% hépatite chronique Entretien de l’épidémie sauf coinfectés VIH-VHB (30-50%) Hémodialysés (30%)

Diagnostic Virologique du VHB MARQUEURS DIRECTS de la réplication virale - Ag HBs (très immunogène) - Ag HBe (marqueur de replication) - ADN viral (PCR ou hybridation) - Ag HBc intra-hépatocytaire MARQUEURS INDIRECTS liés à la réponse immune - Ac anti HBs - Ac anti HBe (arrêt de la Xtion virale) - Ac anti HBc IgM - Ac anti HBc IgG 15

Profils et marqueurs clés de l'infection par le VHB Ag HBs Anti-HBs IgM anti- HBc IgG anti-HBc AgHBe Anti-HBe ADN-VHB Aiguë + +/- Guérie + (-) - Vaccination (>10UI/L) Chronique 6 mois Active Mutant pré-core Porteur inactif ou immunotolérance : Patient avec Ag HBs +, ALAT strictement normal, Foie normal, Taux d’ADN VHB bas

Histoire naturelle du VHB 30% symptomatique 1% fulminante 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante Contage Hépatite aigüe 90-95% 5-10-80% Ag HBs+ Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique 70% Hépatite chronique 30% ADN VHB++ ALT aN (75%) ADN VHB+/- ALT N (85%) 20% Cirrhose CHC Portage inactif… mais pas anodin 20% (3-5%/an)

Charges virales élevées Charge virale ADN VHB UI/ml Charges virales élevées Rupture de tolérance 108 Pas de Tt Immunotolérance 107 Traitement antiviral 106 Charges virales intermédiaires 105 Immunoélimination Réactivation Arrêt de replication 104 Portage inactif 103 Charges virales faibles Infection occulte 102 Pas de Tt 10 Charges virales indétectables Pas de Tt « Guérison » 1

Objectifs thérapeutiques au cours du VHB chronique Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale Correction des transaminases Ecrasement durable de l’HBV DNA Clairance dans le système Hbe >> anti Hbe Régression de la fibrose Prévention du CHC Négativation de l’AgHbs >> 10 % Apparition des anti corps anti Hbs ? 2 % Eradication ? -

Que faire des cirrhoses Que faire des cirrhoses ? (histo, clinique, PBH, marqueurs non invasifs )

Réversibilité de la cirrhose dans la co-infection VIH/VHB AVANT APRES Mallet V et al. Antiviral Therapy 2007 19

Choix en 2012 des traitement antiviral B Dans les pays du Nord Interferon pégylé Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Association bithérapie : ex Truvada ?

Indications thérapeutiques au cours du VHB chronique Qui traiter ? Les hépatopathies au moins > ou égal à F2 mais il faut disposer de marqueurs de fibrose et/ou aux transaminases élevées et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL Mais il faut disposer des techniques de B DNA Ou transas normales à CV > 1 000 0000 UI/ml + tous les co-infectés

LES PETITS RAPPELS …. 1) VHB 2) VHC

Objectifs thérapeutiques au cours du VHC chronique Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression définitive Correction des transaminases Ecrasement durable de l’ARN VHC Réponse Virale Soutenue 6 mois après l’arrêt du Traitement (RVS) = GUERISON Régression de la fibrose/cirrhose Prévention du CHC -

Les molécules disponibles en 2012 Peg Interferon apha 2 a et alpha 2 B Ribavirine Inhibiteurs de protéase VHC ( Télaprévir et Bocéprévir) en 2012 Des dizaines de molécules en Approche !!

VIH, VHC, VHB : Qu’est ce qui est commun en 2012 ? Des modes de transmission communs Un sous-dépistage encore important VHC>VIH>VHB Un dépistage à des stades encore trop tardifs de la maladie (VHC et VIH) Un impact possible de l’écrasement de la charge virale sur la prévention (Tasp VIH) (VIH>VHB>VHC) La complexité d’accès aux traitements et aux marqueurs de fibrose dans les PVD

Les différences VHC et VHB VHB plus contagieux que VHC Vaccination VHB pour les sujets contact et TME Plus de passage à la chronicité avec le VHC vs VHB Risque de Cancer hépatique : VHB > VHC et pas obligation de passer par la case cirrhose Objectif thérapeutique du VHC = guérison VHC (RVS) >>> VHB (inhibition de la réplication virale B) Traitement commun VHB et VIH : FTC, Tenofovir, lamivudine Traitement complexe du VHC qui interfere avec les tt du VIH Meilleur pronostic de la greffe VHB > VHC

Les différences VIH/VHC et VIH/VHB Gradient nord (VHC) - sud (VHB) Traitement mixte possible du vih et du Vhb mais «à vie » ? Traitement fini ( 48 semaines ou moins ?) pour vih vhc mais interactions ++ Risque de CHC indépendant de la fibrose pour VHB Meilleur pronostic de la gréffe VHB > VHC

CO-INFECTIONS On aura été prévenus du désastre annonçé !

CHC ? Mortalité liée au foie

CROI 2012

Prévalence mondiale du VHC chez les patients infectés par le VIH France 26 % En 2004 Asia 26% United States 30% Europe 33-34 % Spain 50% Afrique 4 % ?

Prévalence des co-infections VIH et virus des hépatites en France Enquête transversale hospitalière 2004 « un jour donné » Co-infection chronique VIH-VHB 7,0% (5,9-8,1) Co-infection VIH-VHC 24,3% (21,3-27,6) usagers de drogues 92,8% (89,0-95,3) Co-infection chronique VHB-VHC 0,8% (0,5-1,3) Larsen C, Pialoux G, Salmon D et al, BEH 2005, Eurosurveillance 2008

Co-histoire naturelle

La progression de la maladie hépatique (PBH) Foie Normal Hepatite minime Slide II-7 Histologic Progression of HCV This slide illustrates the histologic progression of chronic HCV infection from a disease-free state, through mild and moderate chronic hepatitis, and ultimately cirrhosis. Slide Courtesy of W. Bennett, MD. Hépatite sévère Cirrhose

Le Foie c’est complique avant d’accuser les antirétroviraux ! ALT Mitochondrial toxicity Intrinsic toxicity HCV Methadone HBV Alcohol Hypersensitivity Reactions And immune réstoration Insulin resistance Liver steatosis ARV Mitochondrial toxicity Other drugs Comorbidities HIV Adated from Núñez, Hepatitis Hoy/ ECC 2005

Co-infection VIH-VHC : Histoire naturelle et quand traiter Recidive post TH + Traitement Délai médian = 38 ans Délai médian =7 à 25 ans transplantation Traitement Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée Cancer CHC Contage Cirrhose + + F4 F0F1 F2 F3 + Traitement + Décès lié à la cirrhose Guérison spontanée Traitement Traitement Traitement

Évaluation non invasive de la fibrose hépatique Adapté de V. de Ledinghen http://www.aei.fr/madrid2008/default.htm 42

Quelques méthodes disponibles ? Biopsie du foie Fibroscan® Fibrotest®

Quelques marqueurs sériques de fibrose APRI ASAT, plaquettes FIB-4 Âge, ASAT, ALAT, plaquettes Forns Âge, plaquettes, cholestérol, GGT SHASTA Acide hyaluronique, albumine, ASAT HépaScore Âge, sexe, bilirubine, GGT, 2-macroglobuline, acide hyaluronique FibroTest Âge, sexe, 2-macroglobuline, haptoglobine, bilirubine, apolipoprotéine A1, GGT FibroMètre Âge, plaquettes, ASAT, TP, 2-macroglobuline, acide hyaluronique, urée 44

Fibrose significative (> F2) FibroTest FIB-4 APRI Forns 0,86 0,73 0,76 0,65 0,59 0,64 Sterling et al., Hepatology 2006;43:1317-25 Macias et al., Gut 2006;55:409-14 De Ledinghen et al., JAIDS 2006;41:175-9 Nunes et al., JAIDS 2005;40:538-44 Cacoub et al., J Hepatol 2008;48:765-73 45

Images obtenues dans le foie in vivo FibroScan® : principe Images obtenues dans le foie in vivo Sandrin et al., UMB 2003;12:1705-13 46

Interprétation des résultats Taux de réussite > 60% 10 mesures validées IQR < 30% médiane Les résultats sont exprimés en kPa. Un examen est considéré comme interprétable si dix mesures valides ont été obtenues, si le taux de réussite est d'au moins 60 % et si l'IGR est inférieur à 30 % de la valeur médiane. 47

Valeurs de l'élasticité hépatique dans les hépatites chroniques C et la co-infection VIH-VHC 7,1 8,7 9,5 12,5 14,5 F1F2 F2 F3 F3F4 F4 kPa F0F1 2 75 D'après Victor de Ledinghen 48

FibroScan® et sévérité de la cirrhose Pas de VO 2/3 Aucun child-pugh B ou C Pas de rupture de VO Pas d'antécédent d'ascite Pas de CHC 15 75 kPa Élasticité hépatique Valeur prédictive négative > 90 % 27,5 37,5 49 54 63 Foucher et al., Gut 2006;55:403-8 49

Evaluation de la fibrose hépatique chez les patients atteints de l’hépatite B au Burkina Faso

Evaluation de la fibrose hépatique chez les patients atteints de l’hépatite B au Burkina Faso

Evaluation de la fibrose hépatique chez les patients atteints de l’hépatite B au Burkina Faso

Evaluation de la fibrose hépatique chez les patients atteints de l’hépatite B au Burkina Faso Sombié R, Lescure FX, Bougouma A, Guiard-Schmid JB, Poynard T, Calès P, Sandrin L, Drabo J, Carrat F, Callard P, Pialoux G, Bonnard P. Xe JOURNEES D’HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE D’AFRIQUE FRANCOPHONE Dakar, 1er Décembre 2007

Nouveautés 2010-2012 ? Après la CROI 2012 Explosion des molécules Explosion des concepts Mais quelles retombées au Sud ?

Le futur du tt anti-VHC est prometteur …. Associations Inhibiteurs Polymérase Nuc Pré clinique BI Japon Tonbacco Gilead Phase I R0622 (Roche) Autres Phase II Medivir (Tibotec) BI Vitamine D Vertex R7128 (Roche /pharmasset) GLS9393 (GSK) Phase III Nitazoxamide (Romark) ROCHE BMS PSI 938 (Pharmasset) IFN λ (Zymogen/Novartis) Silibinine AMM Biocryst PSI 7977 pharmasset) Debio025/ NIM811 cyclophilins (Novartis) Taribavirin (Valeant) INX 189 (Inhibitrex) BMS791325 (BMS) Filibuvir (PFE) MSD AZ07259 (AZN) BMS 790052 (BMS) GS9190 (Gilead) Idenix IDX 375 (Idenix) Vx222 (Vertex) ANA598 (Anadys) Vertex Boceprevir (MSD) Telaprevir (Vertex/JJ) Presidio BI201127 (BI) ABT333 ABT072 (ABT) BMS 824393 (BMS) BI201335 (BI) GSK TMS-435 (Tibotec/JJ) ITMN191/R7227 (Roche/Intermune) IDX 184 (Idenix) Enanta) MK7009 (MSD) BMS650032 (BMS) ABT450 (ABT) GS9256 (Gilead) Arch1625 (Achillion) Inhibiteurs NS5A MK5172 (MSD) Inhibiteurs polymérase Non Nuc Inhibiteurs protéase

Telaprevir HIV/HCV Co-infected NR Study Design of the ANRS trial Week 4 Week 24 Week 48 Week 72 Week 96 TRV/ PR48 N = 66 PR + Telaprevir Follow-up PR W4 HCV-RNA undetectable W4 HCV-RNA detectable  1000 IU/mL Follow-up PR + TEL PR WK 4 WK 12 Telaprevir dose of 750 mg thrice daily (1125 mg thrice daily if efavirenz) Peginterferon (P) administered subcutaneously at 180 μg/w once weekly, plus ribavirin (R) using weight based dosing of 800-1200 mg/day in a divided daily dose 57 57 57

ANRS Telaprevir HIV/HCV Co-infected NR Inclusion criteria (80 patients) NR to Peg-IFN and RBV /GT1/F0-F4 ARV authorized: TFV+FTC (Truvada) + ATZ (Reyataz) + RTV (Norvir) TFV+FTC (Truvada) + EFV (Sustiva) ou TFV+FTC+EFV (Atripla) TFV+FTC (Truvada) + raltegravir (Isentress) (when data of telaprevir- raltegravir interaction will be available) If not possible, antiretroviral treatment with at least 3 molecules between: TFV, FTC, 3TC, EFV, ATZ+/-rtv, raltegravir

Boceprevir HIV/HCV Co-infected NR Study Design of the ANRS trial Week 4 Week 28 Week 48 Week 72 Week 96 undetectable TW8 HCV-RNA PR + BOC Follow-up PR lead-in PR + BOC TW8 HCV-RNA > 1000 IU/mL WK8 PR Follow-up TW8 and TW12 HCV-RNA  1000 IU/mL PR + BOC PR Follow-up PR lead-in PR + BOC TW8 HCV-RNA  1000 IU/mL and TW12 > 1000 IU/mL WK12 PR Follow-up Boceprevir dose of 800 mg thrice daily Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus ribavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily dose 59 59 59

Boceprevir HIV/HCV Co-infected NR Inclusion criteria (80 patients) NR (1/3 null responders & 2/3 REL to Peg-IFN and RBV)/GT1/F0 to F4 (<50%) ARV authorized: TFV+FTC (Truvada) + ATZ (Reyataz) + RTV (Norvir) TFV+FTC (Truvada) + raltegravir (Isentress) If not possible, antiretroviral treatment with at least 3 molecules between: TFV, FTC, 3TC, ATZ+/-rtv, raltegravir ARV prohibited: Abacavir

De 11 à 18 cp par jour en plus des ARV ! 1 injection SC PegIFN /sem Télaprévir 8H + snack Bocéprévir 8H + snack Ribavirine De 11 à 18 cp par jour en plus des ARV !

Télaprévir Bocéprévir Effets secondaires Télaprévir Bocéprévir Rash (37%) Anémie x 2 (≈50%) Sévère 4-7% Anémie (40%) Dysgueusie (37-43%) Vomissements Arrêt pour effets secondaires Arrêt pour effets secondaires 13 – 20% 9 -19% 8-16% (phase III) McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838 Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850 Kwo P et al. Lancet 2010; 376: 705-716.

Rash sous Télaprévir Pr A. Tran Dr R. Truchi

Rash sous télaprévir Dr Hezode

Rash sévère sous télaprévir Courtesy to Victor de Ledinghen

Schéma de l’étude 110 Groupe A : pas d’antirétroviral RVS12 suivi RVS T/PR 1:1 PR48 (contrôle) TVR + PR PR RVS12 Follow-up RVS Pbo + PR PR Groupe B : ARV (RFV/TDF/FTC ou ATV/r + TDF + FTC ou 3TC RVS12 suivi RVS T/PR 2:1 PR48 (contrôle) TVR + PR PR RVS12 suivi RVS Pbo + PR PR Semaines 12 24 36 48 60 72

Taux de RVS à 12 semaines post-traitement T/PR PR 100 90 80 80 71 74 69 70 60 Patients avec RVS(%) 50 50 50 45 40 33 30 20 10 n/N 5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22 Pas d’ARV EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total

Etude ELECTRON : GS-7977 + RBV dans les génotypes 1 « Null » répondeurs (réduction < 2 log10 de l’ARN du VHC à S 12 d’un traitement par PEG-RBV) ou patients naïfs de traitement GÉnotype 1 Null répondeurs (GS-7977 + RBV) GÉenotype 1 naïfs de traitement (GS-7977 + RBV) RVS 12 24 12 8 4 Sem. n = 10 n = 25 RBV 1000 mg (< 75 kg) et 1200 mg si ≥ 75 kg D’après Gane E et al. Abstract 54 LB

Caractéristiques des patients à l’inclusion Génotype 1 « Null » répondeurs (n = 10) Génotype 1 naïfs de traitement (n = 25) Age moyen, ans (extrêmes) 47,7 (29-57) 48,2 (21-68) Hommes, n (%) 7 (70) 15 (60) Caucasien, n (%) 9 (90) 20 (80) Génotype 1a, n (%) 22 (88) Médiane ARN VHC à l’inclusion en log10 (extrêmes) 6,8 (5,6 – 7,5) 6,1 (4,4 – 7,2) IMC médian (extrêmes) 28,1 (19,5-35,7) 25,6 (19,3 – 37,6) Stéatose hépatique, dB/m (+SD) 277 (+41) 206 (+46) Fibrose hépatique, kPa (+SD) 6,4 (+1,9) 5,7 (+1,6) IL28B, n (%) CC CT TT 2 (20) 5 (50) 3 (30) 11 (44) 12 (48) 2 (8) D’après Gane E et al. Abstract 54 LB

Limite de quantification 15 UI/mL Une réponse virologique rapide chez les « null » répondeurs et les patients naïfs de génotype 1 7 6 Génotype 1 « null » répondeurs Génotype 1 naïfs de traitement 5 Génotypes 2-3 naïfs de traitement 4 ARN du VHC (log10 UI/mL) 3 2 1 Limite de quantification 15 UI/mL 1 2 3 4 Semaines D’après Gane E et al. Abstract 54 LB

100 % des patients de génotype 1 « null » répondeurs ont un ARN du VHC indétectable à la fin de la période de traitement Génotype 1 « Null » répondeurs (n = 10) Génotype 1 Naïfs de traitement(n = 25) Génotypes 2/3 Naïfs de traitement (n = 10) n/N % < LOD Sem. 1 1/10 10 7/25 28 2/10 20 Sem. 2 7/10 70 17/24 71 10/10 80 Sem. 4 100 25/25 Sem. 10 9/9 Sem. 11 16/16 Sem. 12 6/6 D’après Gane E et al. Abstract 54 LB

Jusque là tout va bien … Gilead a racheté Pharmaset (25/50 personnes) et le PSI 79-77 pour dit-on 11 milliards de $ …

Comment prendre idéalement en charge les patients co-infectés VIH VHC ?

Les étapes de la prise en charge Le dépistage L’annonce du diagnostic Les hépatites aigues L’évaluation de l’atteinte hépatique L’indication thérapeutique Le suivi du traitement La surveillance des malades non traités Le diagnostic et la surveillance des cirrhoses et des stades évolués de fibrose L’indication de TH HEPATOLOGUE INFECTIOLOGUE

Poser l’indication thérapeutique Situations faciles : Génotype 2 ou 3 INFECTIOLOGUE ? Hépatite aigue Lésions hépatiques significatives ou sévères Situations plus difficiles : Hépatite minime Cirrhoses Co-morbidité INFECTIOLOGUE Contexte psycho-social + ? Echec d’un premier traitement HEPATOLOGUE Retraitement / essais thérapeutiques

Diapos K Lacombe (Roche) Traitement de l’hépatite C chronique: Recommandations générales Les recommandations nationales (et internationales) préconisent de débuter le traitement antiVHC chez tout patient par une bi ou Trithérpie (P/R/IP) : Mono-infecté VHC: manifestations extra-hépatiques du VHC, géno 2-3 quel que soit le niveau d’ARN-VHC, activité et/ou fibrose ≥ A2 et/ou F21 Co-infecté VIH-VHC2 : manifestations extra-hépatiques du VHC, géno 2-3 quel que soit le niveau d’ARN-VHC, géno 1-4 avec niveau activité et/ou fibrose ≥ A2 et/ou F2 si ARN-VHC élevé 1Conférence de consensus 2002. 2Rapport d’Experts 2010 Diapos K Lacombe (Roche) 81

Traitement de l’hépatite C chronique: Recommandations mono-infection VHC en 2011 ….(2) Les recommandations thérapeutiques actuelles, telles que définies par le consensus 2002, à partir des essais d’enregistrement de la bithérapie pégylée alfa 2 a ou 2b avec les espoirs de réponse virologique soutenue (RVS) associés. Consensus français. GCB 2002

Traitement de l’hépatite C chronique: Recommandations co-infection VIH-VHC vues par l’EACS 24 semaines de traitement* G2/3 HCV-RNA négatif 48 semaines de traitement G1/4 G2/3 HCV-RNA négatif Baisse >2 log HCV-RNA 72 semaines de traitement G1/4 HCV-RNA positif HCV-RNA positif Stop Baisse <2 log HCV-RNA Stop *chez les patients avec charge virale initiale faible et fibrose peu évoluée EACS guidelines 2008 83

Résultats bithérapie chez co-infectés Shown here are the summary results from these four trials. Listed on the right hand side—the left hand side is the sustained virologic response rates for all the patients, and then the sustained response rates by genotype. Genotype 1 which is much harder to treat and has a low response rate compared to the genotype non-1. Shown in yellow are the things that were statistically significant within each study. So looking at the RIBAVAC study first you can see that overall PEG and ribavirin had a higher sustained virologic response compared to standard interferon and ribavirin, but most of that was due to the genotype 1 patients, because the genotype non-1 patients, the sustained response rate was similar between the two groups. Looking at the ACTG trial, it gives us the same kind of data but you can see the numbers don’t quite match up overall because the genotype non-1 patients in this study had a very high sustained response rate at 73 percent. That was different than their standard interferon group. Looking at the APRICOT study, it had a 40 percent overall sustained virologic response but the main differences appeared to be in both the genotype 1 with 29 versus 7 and 62 versus 20 in the genotype non-1s. The Laguno study had the highest sustained response rate. The overall response rate was around 44 percent, but they had the highest sustained response rate in the genotype 1 group. They were using weight-based ribavirin so it is hard to really compare these studies overall. Chung RT. NEJM 2004; Torriani FJ. NEJM 2004; Carrat F. JAMA 2005; Laguno M, AIDS 2004, Nunez M et al. Hepatology 2006

Résultats bithérapie chez mono-infectés ? % 11 36 46 10 20 30 40 50 60 Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002 X 2011 11 36 46 ? 10 20 30 40 50 60 70 80 Interferon IFN+RBV PEGIFN+RBV +DAA % 7 33 42

Traiter au-delà des recommandations? Traiter plus précocement surtout chez les co-infectés (plus tôt sur les CD4, plus tôt sur la fibrose)  ? Traiter à de plus fortes doses Riba ( > 14 mg/kg) plus que Peg ? Traiter plus longtemps (> 48 s) Geno 1, répondeurs lents, cofacteurs de NR (F4,alcool, IR…) ? Traiter autrement (induction/maintenance) ? Ne pas utiliser les marqueurs de STOP (S4, S12)?

CHANGER en 2011 de PARADIGME pour le TRAITEMENT des CO-INFECTES VIH-VHC ? 500 350 200 60 CD4 F0-F1 F2 F3 F4 Fibrose

Hépatites, Foie, et VIH SURVEILLANCE des patients F3 / F4

Surveillance des hépatopathies non traitées … Surveillance des hépatopathies non traitées …. Surveillance des F3 F4 en RVS …

Surveillance de la cirrhose (rappel) Echographie: au moins tri/semestrielle Alpha foeto-protéine: au moins semestrielle Fibroscopie oeso-gastro-duodénale: pas de VO: tous les 2 ans VO grade I: tous les ans VO grade II: prophylaxie primaire par b- VO grade III: LVO?

Dépistage : est-ce utile? Échographie tous les 4-6 mois Chine Randomisé Dépistés n = 9373 Non dépistés n = 9443 Observance 58.2% Survie +37% Survie dépistés Le dépistage est recommandé, car il permet de détecter les cancers de petite taille, donc curables. Il doit être pris en charge par le/les médecin(s) référent(s), et non pas délégué (voici une ordonnance pour aller faire une échographie…), car l’observance en dépend. non dépistés Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5 Zhang et al. J Cancer Res

Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Dépistage du CHC 83 Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Cancers du foie Echographie 6 mois p Echographie 3 mois % Incidence d’un nodule à 2 ans 15,3 0,046 23,6 % Incidence du CHC à 2 ans 3,1 ns 4,5 % Incidence du CHC < 3 cm à 2 ans 2,0 2,9 % Survie à 2 ans 93,7 96 2,0 % 2,9 % 10 20 30 40 50 60 70 Mois 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 p = 0,72 CHC < 3 cm Echo tous les 6 mois Echo tous les 3 mois 2 ans Le délai entre les échographies pour le dépistage précoce du CHC chez les cirrhotiques en France doit rester d’environ 6 mois. Chez les patients co-infectés, ce délai pourrait être ramené à 3 mois en raison de la vitesse de progression plus rapide des complications chez les patients co-infectés. Le rapprochement du délai des échographies augmente l’incidence de détection des nodules mais pas celle de la détection des petits CHC EASL 2007 – Trinchet JC, France, Abstract 126 92

Choisir le bon spécialiste : radiologue ou hépatologue spécialisé en échographie hépatique. Nodule de 25mm

Les CHC sont découverts à un stade plus avancé chez les co-infectés V Bourcier et al; AFEF Recencement de tous les CHC au sein de 2 cohortes nationale de patients cirrhotiques : CIRVIR (ANRS CO12, n=1081)) et HEPAVIH (ANRS CO13, n=1176). 31 CHC, child A VIH-VHC VHC N=31 15 (2 cholangioKc) 16 Age moyen 49,2 60,7* ttt anti VHC 71% 100%* CHC uninodulaire 42% 75%* Ø nodule principal 4,1 cm 1,6 cm* Obstruction portale 3 ttt curatif 4 10 Décès pendant le suivi 7 1 VIH-VHC : CHC plus évolués au moment du DG avec la même surveillance : Co-facteurs de carcinogénèse ? Nécessité d’un dépistage plus rapproché (3 mois) ?

Les tumeurs primitives du foie sont découverte à un stade plus avancé chez les co-infectés V Bourcier et al; AFEF Recencement de tous les CHC au sein de 2 cohortes nationale de patients cirrhotiques : CIRVIR (ANRS CO12, n=1081)) et HEPAVIH (ANRS CO13, n=1176). 31 CHC, child A VIH-VHC VHC N=31 15 (2 cholangioKc) 16 Age moyen 49,2 60,7* ttt anti VHC 71% 100%* CHC uninodulaire 42% 75%* Ø nodule principal 4,1 cm 1,6 cm* Obstruction portale 3 ttt curatif 4 10 Décès pendant le suivi 7 1 VIH-VHC : CHC plus évolués au moment du DG avec la même surveillance : Evolutivité plus forte ? Nécessité d’un dépistage plus rapproché ?

Prévenir aussi la re-contamination !

Co-Conclusion

Co-infection dans les pays du Sud Fréquent VHB > VHC Impliquant pour le suivi : dépister les F3/F4 même en l’absence de traitement < surveillance, Traitement de la co-infection VIH-VHB aisé Développer des marqueurs non invasifs de fibrose (hépatites, shistosomiase..etc) Pression pour les génériques (VHB +++) Traquer le CHC

MERCI !