Chapitre 12 LES CANCEROGENES

Découverte de la première cause de cancer Sir Percival Pott (1775)  décrit le cancer du scrotum chez ramoneurs anglais  attribue ce cancer à l’exposition à la suie et au manque d ’hygiène des ramoneurs

Les causes du cancer Décès par cancer dus à différents facteurs : alimentation : 35 % tabac : 30 % infections : 10 % profession : 3 - 4 % pollution : 2 % produits industriels : < 1 %

3. Multifactorielle (facteurs endogènes ou exogènes) . Exposition aux substances cancérogènes (interactions ! ) . Mécanismes d’activation ou d’inactivation des composés électrophiles . Mécanismes de réparation de l’ADN (élimination des adduits) . Efficacité du système immunitaire (destruction des cellules cancéreuses, risques plus élevés en cas d’immunodéficience) . Apport en anti-oxydants (vitamine C, sélénium, ..) . Prédisposition génétique (mutations héréditaires)

Mécanisme de la cancérogenèse chimique Théorie de la mutation somatique du cancer Substance cancérogène (pro-cancérogène) Métabolite électrophile ADN Adduit Mutation Tumeur

Caractéristiques de la cancérogenèse 1. Multiphasique (initiation, promotion, progression) 2. Multigénique (anti-oncogènes et proto-oncogènes) 3. Multifactorielle (génétique, mode de vie, expositions mixtes..)

initiation promotion propagation Multiphasique: trois phases Agent cancérogène (initiateur) Agent cancérogène (promoteur) Agent cancérogène (progresseurs) initiation promotion propagation Expression phénotypiquede la mutation Tumeur bénigne Agression de l’ADN : mutation Tumeur maligne Divisions cellulaires Expansion clonale Métastases Cellules initiées Tumeur bénigne

La mitogenèse favorise la mutagenèse Les risques d’initiation sont augmentés en cas de prolifération cellulaire Importante, notamment : . Au niveau des organes ou tissus avec « turn-over » cellulaire élevé (peau, intestin) . Lors d’une inflammation chronique (exposition aux irritants) . Lors de la phase de régénération cellulaire post-lésionnelle

Importance de la spéciation chimique Pour les métaux, les caractéristiques physico-chimiques du métal sont souvent déterminantes : Exemples: chrome: . cancérogène par inhalation uniquement sous forme hexavalente (chrome VI) . Les sels peu solubles sont les plus cancérogènes nickel : . cancérogène par inhalation sous la forme de certains composés insolubles (subsulfure de nickel, Ni2S3 et le monoxyde de nickel NiO). Groupe 1 Groupe 1

Méthodes d’évaluation de la cancérogénicité des substances chimiques 1. Données ou études chez l’hommes (« observational studies ») . Rapports de cas (« case reports », « suggestive evidence ») . Etudes épidémiologiques (« can provide conclusive evidence ») . Etudes de cohortes (point de départ: exposition) . Etudes cas-témoins (point de départ: cancer) 2. Etudes expérimentales (chez l’animal, « bioassays ») . Plusieurs doses . Plusieurs espèces (rongeurs) . Minimum deux ans . Deux sexes 3. Etudes in vitro (short-term tests) . Tests de génotoxicité (test de Ames, mutation réverse chez la bactérie, salmonella typhimurium) 4. Analyse des relations structure-activité (SAR) . Examen de la structure de la molécule ou de ses métabolites afin de repérer les groupes électrophiles (époxyde)

Différences entre promoteurs et initiateurs . Electrophile . Génotoxique . Se fixe pas à l’ADN . Mutagène . Pas de seuil Promoteur . Non électrophile . Non génotoxique . Ne se fixe pas à l’ADN . Non mutagène . Seuil Ex. : benzo(a)pyrène Ex. : TCDD

2. Multigénique Deux types de gènes Mutation Gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes inactivation Oncogènes Proto-oncogènes Oncogènes Activation Mutation

Classification des substances chimiques selon leurs propriétés cancérogènes Centre International de Recherche sur le Cancer (IARC) : www.iarc.fr Critères utilisés : 1. Les données sur l’exposition à l’agent. 2. Les études épidémiologiques sur le cancer. 3. Les études expérimentales. Classification en fonction de : 1. Preuve suffisante 2. Preuve limitée 3. Preuve insuffisante 4. Preuve d’absence (de cancérogénicité).

Pour les données épidémiologiques, une preuve est : 1. Suffisante si une relation de cause à effet entre l’exposition à l’agent et l’occurrence d’un cancer est établie de façon catégorique.  La relation ne peut être attribuée à un effet du hasard et/ou à des erreurs systématiques (biais). 2. Limitée si une association a été établie entre l’exposition à l’agent et l’occurrence d’un cancer mais que l’on ne peut exclure l’influence du hasard et/ou de biais. 3. Insuffisante lorsque la qualité des études est jugée insuffisante, que les résultats sont incohérents et que la puissance statistique des études est faible. 4. Absente lorsqu’un ensemble d’études convenables, couvrant toute la gamme possible d’intensité de l’exposition humaine, ne montre pas, de façon cohérente, une association entre le degré d’exposition et l’occurrence d’un cancer.

Pour les données expérimentales, une preuve est : 1. Suffisante si une relation de cause à effet entre l’exposition à l’agent et l’incidence de néoplasies chez deux espèces au moins, ou une seule espèce à condition que deux études au moins aient été réalisées à des moments différents ou dans des laboratoires différents ou avec des protocoles différents. 2. Limitée si les données suggèrent un effet cancérogène mais ne permettent pas une évaluation définitive pour les motifs suivants : (i) preuve fondée sur les résultats d’une seule expérience, (ii) l’expérimentation portant sur une tumeur bénigne, des lésions discutables ou des néoplasies spontanées, et (iii) protocole, réalisation de l’expérience ou interprétation critiquables. 3. Insuffisante limitations qualitatives ou quantitatives des données, ou absence de données expérimentales. 4. Absente si des études appropriées réalisées avec deux espèces au moins montrent l’absence de cancérogénicité. (La conclusion ne porte que pour les espèces examinées, dans les conditions données).

Classification par l’IARC - OMS Groupe 2 : cancérogènes probables pour l’homme.  sont classés dans ce groupe : - au maximum, les agents ou mélanges pour lesquels les indices de cancérogénicité chez l’homme sont presque suffisants; - au minimum, les agents ou mélanges pour lesquels la cancérogénicité a été établie expérimentalement sans que l’on dispose de données relatives à l’homme. Groupe 2 A : l’agent est probablement cancérogène pour l’homme.  on dispose de preuves limitées de cancérogénicité pour l’homme et de preuves suffisantes de cancérogénicité chez l’animal. Dans certains cas : preuves insuffisantes chez l’homme + preuves suffisantes chez l’animal + mécanisme possible chez l’homme. Groupe 2 B : l’agent pourrait être cancérogène pour l’homme. preuves limitées chez l’homme et pas de preuves suffisantes chez l’animal. preuves insuffisante chez l’homme + preuves suffisantes chez l’animal.

Classification par l’IARC - OMS Groupe 3 : ne peut être classé du point de vue cancérogénicité pour l’homme. Preuves insuffisantes chez l’homme + insuffisantes ou limitées chez l’animal. Exceptionnellement : preuves insuffisantes chez l’homme + preuves suffisantes chez l’animal + preuves convaincantes que le mécanisme chez l’animal ne s’applique pas à l’homme. Agents, mélanges et circonstances d’exposition qui ne se rattachent à aucun autre groupe. Groupe 4 : probablement non cancérogène pour l’homme. Indication d’une absence de cancérogénicité chez l’homme et chez l’animal. Dans certains cas : preuves insuffisantes chez l’homme + absence chez l’animal + large gamme d’autres données pertinentes qui corroborent.

Classification par l’IARC – OMS (iarc.fr) Groupe 1 : L’agent (ou le mélange) est cancérogène pour l’homme.  si on dispose de preuves suffisantes chez l’homme. Exceptionnellement : preuves suffisantes chez l’animal + fortes présomptions chez l’homme (similitudes dans les mécanismes de formation de tumeurs).

Exemples tirés du groupe 1

Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs or PAHs) Groupe 1 Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs or PAHs) Les HAPs sont les premiers cancérogènes identifiés. Ce sont des polluants ubiquitaires associées aux combustibles fossiles (pétrole et charbon) et émis par tous les procédés de combustion surtout lorsque la combustion est incomplète. Peu solubles dans l ’eau, ils contaminent surtout l’air et les sols ainsi que notre alimentation. Les nitro-HAPs formés lors de la combustion interne (moteur diesel) sont aussi cancérogènes. Les HAPs ou nitro-HAPs peuvent induire deux types de cancer : . cancer de la peau par contact cutané . cancer du poumon par inhalation Unit Cancer Risk (UCR): 9/100.000 (1 ng/m³, exposition continue sur toute une vie) (cancer du poumon par inhalation)

Groupe 1 Amiante (ou asbeste) Silicates hydratés d ’origine naturelle qui ont été massivement utilisés jusque dans les années 60 comme matériau isolant ou ignifuge ainsi que dans de nombreux matériaux de construction ou objets de la vie courante.

Groupe 1 Amiante (ou asbeste) Il existe deux types d’amiante : . Serpentines constituées de longues et fines fibres torsadées (fibrille élémentaire de 20 nm). La forme la plus répandue est la chrysolite ou amiante blanc qui représente plus de 95% de l’amiante produit. Les serpentines sont moins dangereuses en raison de leur faible biopersistance dans l ’arbre respiratoire (quelques mois). . Amphiboles constituées aussi de fines fibres mais de forme linéaire (fins bâtonnets). Ce sont les formes d’amiante les plus dangereuses car leur biopersistance dans d ’arbre respiratoire est de 10 à 20 ans. Les formes commerciales sont l’amiante bleu (crocidolite) et l ’amiante brunâtre (amosite). Cependant d’autres types d’amphiboles comme la trémolite, peuvent contaminer la chrysolite.

Groupe 1 Amphiboles Serpentines

Groupe 1 Amiante (ou asbeste) Types de cancers induits par l’amiante : . Cancer bronchique (interaction avec le tabac). L ’induction de type de requière des niveaux d ’exposition très élevés improbables en dehors du contexte professionnel. Le cancer bronchique peut être provoqué par tous les types d ’amiante dès lors que le fibres sont inhalés. . Le mésothéliome ou cancer de la plèvre (surtout pleurale). Ce cancer peut se développer lors d ’expositions moins importantes que pour le cancer bronchique (10 fois au moins). On a par exemple décrit des cas de mésothéliome lors d’expositions domestiques mais souvent il s’agissait d ’expositions secondaires liées à la profession du conjoint qui ramenait chez lui des vêtements ou des matériaux souillés. L’amiante a aussi provoqué des cancers chez des enfants jouant sur des sites contaminés par des installations industrielles. Il n ’y a aucune interaction avec le tabagisme et seuls les amphiboles peuvent l’induire (amphiboles commerciales ou présentes comme impuretés). La période de latence du mésothéliome est exceptionnellement longue (40 ans).

Groupe 1 Arsenic L’arsenic est non seulement un poison violent lors d’intoxications aiguës mais aussi un dangereux cancérogène en cas d’expositions chroniques par ingestion ou inhalation. . En cas d’inhalation, il augmente les risques de cancer du poumon (interaction avec le tabac ! ). Il s’agit cependant d’un risque surtout professionnel. . En cas d’ingestion (eau potable), il augmente les risques de cancer de la peau et de certains organes internes (foie, vessie). L’arsenic est l’agent cancérogène le plus répandu et le plus dangereux dans l’environnement (Mexique, Amérique du Sud, Bengladesh, Chine,..). Unit Cancer Risk (UCR): 1,5/1000 (1 µg/m³, exposition continue sur toute une vie) (cancer du poumon par inhalation)

Groupe 1 Benzène (C6H6) . Substance de base dans l’industrie chimique. . Solvant volatile absorbé par toute les voies . Polluant de l’air ubiquitaire présent dans: . fumée de cigarette . gaz d’échappement (tunnel, garages,..) . dérivés du pétrole (essence, diesel, mazout,..) . stations d’essence . installations de combustion Risques de leucémie Unit Cancer Risk (UCR): 5/100.000 (1 µg/m³, exposition continue sur toute une vie)