TRAITEMENT ANTI RETROVIRAL(TARV) Pierre Claver Kariyo CHU de Kamenge Pédiatrie

OBJECTIF GENERAL Enseigner les principes pharmacologiques du TARV et comment se préparer à l’initier , à le surveiller, à assurer l’adhérence, (à le changer et/où à l’arrêter).

Objectifs (1) A la fin du module, le prestataire de soins sera capable de: Décrire l’objectif et les principes d’un traitement anti rétroviral réussi Transmettre les connaissances de base sur la pharmacologie des médicaments ARV et les protocoles ARV pédiatriques en insistant sur les protocoles thérapeutiques nationaux

Objectifs (2) Expliquer les indications et les pré requis pour initier un traitement ARV y compris une préparation correcte de l’enfant et du(des) soignant(s) . Suivre le traitement anti rétroviral, gérer les effets secondaires, déterminer quand remplacer un médicament, changer ou stopper le traitement. Décrire les problèmes liés à l’adhérence au cours du traitement anti rétroviral pédiatrique.

Plan des Unités Objectifs et évaluation d’une éligibilité aux ARV Pharmacologie des médicaments ARV utilisés chez les enfants Première et deuxième ligne des protocoles ARV utilisés chez les enfants Initiation et suivi du traitement ARV Quand remplacer, changer ou arrêter un traitement anti rétroviral Adhérence

Objectifs et évaluation d’ une éligibilité au TARV

Objectifs du traitement ARV Suppression maximale et durable de la réplication du VIH Restauration et maintien de l’immunité Restauration d’une croissance et d’un développement normaux Amélioration de la qualité de vie Réduction de la morbidité et de la mortalité liées au VIH Insérer les diapositives du module 3 Unité 2 concernant les principes le premier régime doit être sélectionné avec l’objectif de supprimer la réplication virale au maximum possible et en temps le plus court possble.Il a besoin également d’avoir les qualités de la durabilité en évitant l’ apparition des résistances précoces . Ses effets secondaires doivent être tolérables pour le patient de telle sorte que la qualité de la vie du patient s’améliore.

Principes généraux des ARV Le traitement anti rétroviral est une des composantes d’une prise en charge complète du VIH. Elle marche mieux quand les autres composantes sont aussi maximisées Toujours utiliser une combinaison des ARVs (minimum de trois*) L’utilisation d’une combinaison des ARVs garantit un succès durable du traitement (ex: Première ligne nationale) Eviter le cumul des toxicités Eviter les interactions médicamenteuses

Principes généraux des ARV(2) Stabiliser les morbidités associées (ex: TB, Hép B ou C ou maladie rénale/hépatique chronique, anémie sevère), les considérer comme une priorité Préserver les options futures de traitement – le TARV est à vie , les ARVs ne sont pas une cure. Tenir compte du régime de traitement des parents Commencer les ARV n’est pas une urgence, la préparation du patient est plus cruciale Une adhérence maximale du patient est essentielle pour réussir un traitement ARV

Principes généraux du TAR (3) Essayer d’utiliser des médicaments appartenant à plus d’une classe médicamenteuse –une combinaison de 3 nucléosides est inférieure à des protocoles standard utilisant 2 classes médicamenteuses Une monothérapie basée sur un IP est inférieure à un IP boosté par le Ritonavir

Principes généraux du TAR(4) Dans la mesure du possible, le traitement doit être planifié et débuté au bon moment La meilleure chance de succès d’un traitement ARV repose sur la première combinaison, donc: choisis bien, prépare bien Le choix des médicaments doit tenir compte de: L’efficacité La tolérance De l’ horaire des prises L’accessibilité et la disponibilité

Principes généraux du TAR(5) Un suivi régulier avec surveillance est essentiel Les ARV ont des effets secondaires et des interactions médicamenteuses Le traitement devrait être arrêté/changé si nécessaire Il devrait y avoir l’ engagement de continuer à soutenir le patient (et la famille)

Autres facteurs jouant sur l’initiation au TAR Présentation et goût des médicaments. Complexité du régime et ses éventuels effets secondaires. L’impact du premier choix sur les options thérapeutiques ultérieures. Efficacité, complexité (ex., fréquence des prises, aliments et liquides nécessaires), et les effets à court et long terme du régime antirétroviral; Effet du régime initial choisi sur les options de traitement ultérieures. Choisir un régime initial qui est non seulement efficace , mais également qui permet plusieures possibilités en cas d’échec. Si possible réserve une classe de médicament pour le future.

Autres facteurs jouant sur l’initiation auTAR(2) Morbidités associées (ex: TB, VHB, VHC maladie rénale/hépatique chronique, anémie sevère). Eventuelles interactions avec les autres traitements que prend l’enfant. Capacités de l’enfant/garde malade à administrer le traitement, à le prendre et à assurer l’adhérence. Présence des co-morbidités qui pourraint affecter le choix des médicaments, comme la tuberculose , hpatite B ou C , ou insuffisance rénale chronique maladie hépatique (par exemple, la coadministration de rifampicine peut réduire significativement le niveau des concentrations de névirapine et la plupart des inhibiteurs de protéases ; l’hépatite virale peut prédisposer à une toxicité hépatique des médicaments inhibiteurs nucléosides et non nucléosides ; et , dépendant de la voie métaboloque/excrétion des médicaments pour chaque individu, la modification des doses peut être nécessaire pour des personnes avec une maladie rénale/hépatique importante); Les interactions potentielles avec d’autres médicaments que nécessite l’enfant ; et Les aptitudes du reponsable et de l’enfant à adhérer au régime.  

Traitement ARV chez les enfants Le risque de progression de la maladie est inversement proportionnel à l’âge . Données limitées sur une maladie d’évolution rapide vs. évolution lente. Données limitées des essais cliniques portant sur une thérapie précoce aggressive . Information limitée sur le dosage des médicaments. A long terme, toxicité potentielle des ARV Le risque de progression de la maladie est inversement corrélé avec l’âge de l’enfant, avec un risque plus élevé chez les plus jeunes. Dans les premières publications, approximativement 20­25% des enfants infectés progressaient vers le SIDA ou la mort dans la première année de vie. Dans les publications récentes, avec un suivi jusque 1999, un taux élevé de progression vers le SIDA et le décès continue d’être observé chez les jeunes enfants dans 15% des cas à l’âge de 12 mois[ECS01]. L’évolution vers une dépression immunitaire modérée ou sévère est également fréquente chez les nourrissons infectés ; à l’âge de 12 mois, approximativement 50% des enfants développent une immunodépression modérée, et 20% une immunodépression sévère [77]. Quoique le risque de progression de la maladie est le plus élevé au cours de la première année, la possibilité de distinguer les enfants à risque de progression rapide de ceux de progression lente par les paramètres cliniques et de laboratoire est plus limitée chez les jeunes enfants. Les taux de ARN VIH plasmatiques sont beaucoup plus élevés chez les nourrissons infectés que chez les enfants plus grands et les adultes, et la valeur prédictive des taux plasmatiques du VIH ARN pour la progression sont plus difficiles à interpréter avant l’âge de 12 mois [27,51]. L’identification de l ‘infection à VIH au cours des premiers mois de la vie permet aux cliniciens de débuter aux premières phases de l’infection primaire, le TAR ou d’intensifier celui utilisé pour la chimioprophylaxie de la transmission périnatale. Cependant, seulement des études limitées vérifient l’efficacité du TAR agressif chez les nourrissons. De potentiels problèmes existent avec le TAR pour tous les nourrissons infectés. Des essaies cliniques concluants documentant le bénéfice de cette approche ne sont pas encore disponibles actuellement. Les études aussi bien chez les adultes que chez les enfants suggèrent que le bénéfice optimal est atteint avec le premier régime de TAR, cependant les informations sur les doses chez les nourrissons en dessous de 3­6 mois sont limitées. Les fonctions hépatiques et rénales sont immatures chez le nouveau né, il peut en résulter des différences substantielles pour les doses nécessaires chez le nourrisson et l’enfant plus âgé.

Conditions préalables pour un traitement ARV Confirmer le diagnostic. Identifier le garde malade et faire un counselling complet. Prendre son temps, permettre les questions. S’assurer de la disponibilité des services de soutien: familial, social, laboratoire, hospitalisation etc. Assurer l’accès à l’alimentation et à la prophylaxie. Discuter la révélation de la maladie à l’enfant et aux autres personnes importantes. La confirmation du diagnostic pour établir la présence du virus VIH est exigée avant de considérer le TAR. Le diagnostic de présomption est acceptable pour les nourrissons exposés avec des indicateurs cliniques/immunologiques pour le TAR, mais sans accès à la PCR. Dans le cas d’un enfant infecté par le VIH, le responsable de l’enfant qui peut être soit un parent de la famille soit un tuteur a besoin d’être complètement impliqué dans les soins . Un couseling complet sur les pronostics et sur les exigences du TAR est vital dès le début. Le soutient familial et social sont importants pour le succès du TAR.

Quand débuter le traitement ARV Tous les enfants infectés n’ont pas besoin d’ ARV. L’éligibilité aux ARV est basée sur des critères précis: Age Stade clinique avancé Immunodéficience Charge virale élevée Critère biologique (correlé à un risque élevé de progression de la maladie, de décès) Critère social– influence la probabilité du succès du TAR chez les enfants séléctionnés

Critère pour l’initiation des ARV: Age Le risque de progression de la maladie est inversement proportionnel à l’âge. En général, le critère distingue les nourrissons (< 12 mois) des enfants plus âgés Plus de 40% des enfants nécessitant des ARV ont <18 mois Les enfants <18 mois ont moins de chances d’avoir une confirmation biologique du diagnostic de VIH (J Ties Boerma et al 2006)

Critères pour l’initiation du TAR Initiation du TAR chez les nourrissons et les enfants infectés par le VIH : recommandations de l’OMS selon le stade clinique et la disponibilté des marqueurs immunologiques, et virologique Stade pédiatrique OMS Disponibilité des analyses de CD4 Recommandations thérapeutiques spécifiques à l’âge <12 mois 12 mois 4 CD4 Les traiter tous Pas de CD4 3 Les traiter tous, en fonction des CD4 si TB, LIP, LOC thrombopénie 2 Les traiter tous En fonction des CD4 Les traiter tous En fonction du nombre de lymphocytes totaux 1 Les traiter tous En fonction des CD4 17/09/2018 enseignement DIU OCT 2008

Critères pour l’initiation du TAR AGE <12 mois 12-35 mois 36-59 mois >5ANS CD4 EN % TOUS <20% <15% CD4 CHIFFRE ABSOLU <750 <350 <200 (cfr ADULTE) LOC : Leucoplasie orale chevelu,

Critère immunologique pour l’ initiation du TARV Marqueur immunologique Recommandations spécifiques à l’âge  11mois (si PCR + suspiscion clinique) 12 -35mois 36 -59mois  5 ans CD4% -  20%  15% Taux de CD4  750 cell./mm3  350 cell./mm3  200 cell./mm3 (comme chez l’adulte) A utiliser seulement quand les CD4 ne sont pas disponibles (peu fiable) Nb lympho Totaux  4000 cell./mm3  3000 cell./mm3  2500 cell./mm3  2000 cell./mm3

Enfants < 18 mois sans confirmation de l’infection VIH (OMS, 2006) Les autres facteurs en faveur du diagnostic sont: Décès maternel récent rapporté au VIH Maladie VIH avancée chez la mère CD4 < 25%

Report du traitement Non-progresseurs à long terme Reporter le traitement jusqu’à ce que les critères d’éligibilité soient remplis MAIS surveiller tous les 6 mois: Chiffre absolu de CD4 ou % CD4, taille, poids et évolution du développement In continuing to discuss who to treat, clinicians have the option to treat ALL children. However, this may mean treating a child who is a long term non-progressor. An untreated child who is older than age 30 months and has a viral load of less than 30,000 copies/ml has a low risk of progressing rapidly to AIDS. According to the National Guidelines, clinicians can defer starting ARV therapy until reaching the treatment criteria for clinical or immune categories. One can defer therapy until adherence is assured but must be careful to monitor such children closely so that treatment can begin when their deterioration occurs. This follow up consists of monitoring the CD4 % , the clinical status along with height, weight, head circumference, the developmental stages every 6 months and the viral load every 6 months.

Pharmacologie des ARV utilisés chez les enfants

CLASSIFICATION DES ARV NRTIs (Inhibiteurs Nucléosiques de la Reverse Transcriptase) Inhibent la transcription inverse de l’ARN viral en ADN par blocage compétitif de l’activité enzymatique de la ReverseTranscriptase NNRTIs (Inhibiteurs Non-Nucléosiques de la Reverse Transcriptase) Inhibiteurs des protéases (IP) Inhibent le processus de transformation de protéines précurseurs en protéines virales fonctionnelles Inhibiteurs de l’entrée/fusion Inhibent la fusion du virus aux membranes des cellules CD4 et par conséquent empêche la fixation et l’entrée. NRTIS: Zidovudine – ZDV , Retrovir Didanosine – ddI , Videx Stavudine – dT4 , Zerit Lamivudine – 3TC , Epivir Abacavir – ABC, Ziagen Zalcitabine – ddT AZT+3TC – Combivir AZT +3TC + ABC – TRIZVIR NNRTIS: Nevirapine (NVP)– Viramune Efavirenze (EFV)– Stocrin Delavirdine (DLV)- Rescriptor®) PIS: Ritonavir (RTV, Norvir® Nelfinavir (NFV, Viracept®) Amprenavir (APV, Agenerase®) Lopinavir/Ritonavir - (LPV/RTV, ABT-378/r, Kaletra® Saquinavir (SQV, hard gel capsule, Invirase®); Saquinavir (SQV,soft gel capsule, Fortovase®) Indinavir (IDV, Crixivan®)

Inhibiteurdes protéases Inhibiteurs de l’intégrase Cibles des ARV HIV particle Injection of contents HOST CELL Binding sites RNA DNA Reverse transcription Transcription Integration of provirus DNA into host DNA Translation Cell membrane Completed Maturation Budding Viral assembly Protein cleavage gp41 gp120 RNA s e Protease Integrase Provirus (circular structure) Cellule CD4 NRTI’s & NNRTI’s Inhibiteurdes protéases Inhibiteurs entrée/fusion Le VIH détruit les cellules CD4 dans le processus de multiplication/réplication Tous les médicaments antirétroviraux(ARVs)fonctionnent en empêchant la multiplication du virus VIH aux stades variables de la réplication Ils font ceci soit en bloquant certains processus ou en inhibant l’activité de certains enzymes. Les activités enzymatiques principales inhibées comprennent la reverse transcriptase, intégrase, les enzymes protéases. stopper/réduire la réplication à son tours stoppe/réduit la destruction des cellules CD4 Inhibiteurs de l’intégrase ParticuleVIH

NRTI Zidovudine – AZT Didanosine – ddI Stavudine – d4T Lamivudine – 3TC Emtricitabine - FTC Abacavir – ABC Tenofovir disoproxil fumerate - TDF Zalcitabine - ddC (Doses fixes combinées) Emtricitabine est un ihibiteur de la reverse transcriptase similaire au . Il souffre du même handicap que la 3TC en termes de résistances – une seule mutation (M184V) dans le gène RT induit un niveau très élévé de résistances au médicament . Ces médicaments ne peuvent donc pas être utilisés de façon séquentilelle ou ensemble . Les comprimés A FDC de FTC et TDF ont été développés Le VIH détruit les cellules CD4 dans le processus de multiplication/réplication Tous les médicaments antirétroviraux(ARVs)fonctionnent en empêchant la multiplication du virus VIH aux stades variables de la réplication Ils font ceci soit en bloquant certains processus ou en inhibant l’activité de certains enzymes. Les activités enzymatiques principales inhibées comprennent la reverse transcriptase, intégrase, les enzymes protéases. stopper/réduire la réplication à son tours stoppe/réduit la destruction des cellules CD4 .

NRTIs - Zidovudine (AZT) PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES SIR. 10mg/ml, 240ml, Caps/Cés100mg,300mg Inj. IV 10mg/ml, 5 ml; Combinaisons fixe dépression de la moelle (anémie et/ou neutropénie) Dose Prophylaxie:Préma :1.5mg/kg toutes les 12H x 2sem puis 2mg/kg toutes les 8H x 4sem Enfant à terme : 2mg/kg toutes les 6H x 6 sem Traitement: (PO): Moins de 4Sem: 4mg/kg/dose toutes 12H. 4sem à 12ans: 240mg/M2 x 2F/J >12 ans : 300mg x2F/J Note Pas de restrictions alimentaires Diminuer/ajuster les doses si dysfonctionnement rénal ou hépatique. Stable 30 jours après reconstitution {15-250C}. Double dose au cours de l’ encéphalopathie à VIH. Ne pas utiliser avec Stavudine Interactions médicamenteuses L’antagonisme du mécanisma anti rétroviral si utilisé avec le d4T( effet anti rétrovial faible). Co administration avec le Cotrimoxazole, Acyclovir, Interféron et le Ganciclovir majore la dépression de la moelle. Réduire la dose de l’un ou les deux ou ajouter le G-CSF (Neupogen). Phosphorylation de l’ AZT inhibée par la Ribavirin-Eviter l’association. Concentrations d’ AZT majorées par ; Atovaquone, Méthadone, Probénecide, Acid Valproique et Fluconazole (Toxicité potentielle). Concentrations d’ AZT diminuées par Rifampiciné, Rifabutine et Clarithromycine - Co administration pas recommendée . Cimetidine diminue la clearence rénale de l’AZT Concentration de Phenytoine peut augmenter ou diminuer en présence de AZT Instructions Speciales Peut être administré avec les aliments ( quoi que le fabricant recommende l’administration 30 minutes avant ou 1heure après le repas). Doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale sévère . Granulocytopenie considérable ou anémie pouvant nécessiter une interruption du traitement jusqu’à ce que la moelle récupère l’emploie de erythropoietine, filgrastime, ou la réduction des doses de ZDV peut être nécessaire chez certains patients. Des doses réduites peuvent être indiquées chez les patients avec dysfonctionnements hépatiques considérables. Infusion intraveneuse d’une dose de charge ou des doses en infusion intermittentes durant une heure . Pour les solutions intraveineuses : diluer avec une solution de dextrose 5% à une concentration < 4 mg/mL ; une solution diluée au réfrigérateur est stable durant 24heures. Volumes importants ne sont pas bien tolérées chez l’enfant . Sensible à la lumière , consrver dans des jarres en verre sombres.

NRTIs – Lamivudine (3TC) PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Solution orale 10mg/ml, 100mls,240mls Comprimés 150mg FDCs Pas de toxicités majeures Dose Moins d’ 1 mois: 4mg/kg x2F/J Plus d’ 1 mois à 37.5kg: 4mg/kg x2F/J Plus de 37.5kg: 150mg x2F/J Note Conserver la solution à température ambiante et l’ utiliser dans le mois suivant l’ouverture du flacon A prendre avec un repas Interactions médicamenteuses Préviens les srésistances à l’ AZT si utilisés ensemble Cotrimoxazole majore les concentrations de 3TC de 44%- pas d’ajustement des doses nécessaire puisque les taux élevés de 3TC ne semblent pas être toxiques Instructions Speciales Peut être administré avec les aliments. Pour la solution orale conserver à température ambiante. Réduire les doses chez les insuffisants rénaux .

NRTIs - Stavudine ( d4T) PRESENTATIONS TOXICITES Sirop. 1mg/ml, 200ml, Caps 20,30,40mg Neuropathie périphérique Lipodystrophie Acidose lactique Dose Moins d’ 1 mois: 0.5mg/kg toutes les 12h >1mois & < 30kg: 1mg/kg toutes les 12h 30-60kg: 30mg toutes les 12h Plus de 60kg: 40mg toutes les 12h Note Ne pas utiliser avec AZT. Conserver la solution reconstituée au froid (2-80c) et l’utiliser dans le mois suivant l’ouverture du flacon. Nécessité de diminuer la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale. Drug Interactions Stavudine et zalcitabine ne devraient pas être utilisés en combinaison en raison de leurs effets secondaires potentiels cumulatifs de neuropathies périphériques. Combinaison de la stavudine avec la Didanosine doit être évitée pendant la grossesse en raison de l’augmentation du risque des effets toxiques Patients recevant la stavudine avec d’autres médicaments potentiellement neurotoxiques ( comme ribavirine, isoniazide ou vincristine) devraient être suivis de près à la recherche de l’apparition des symptômes de neuropathies . Stavudine et zidovudine ne doivent pas être utilisés en combinaison car entrent en compétition pour l’activation par phosphorilation intracellulaire avec comme conséquence la diminution de l’activité antirétrovirale .(1) Les médicaments qui diminuent les fonctions rénales pourraient diminuer sa clearance. Instructions Speciales Peut être administré avec les aliments . Pour les solutions orales : bien secouer et garder au frigo ; solution stable durant 30 jours. Volumes importants mal tolérés chez les enfants – donner les capsules aussitôt que c’est possible Capsules peuvent être ouvertes et le contenu mélangé avec un peu d’aliments avant la prise Neuropathies périphériques associées à la Stavudine Symptom Grade 1 Mild Grade 2 Moderate Grade 3 Severe Grade 4 Incapacitating Burning/tingling/pain Does not affect walking Minimal interference with walking Continuous painful. Walking difficult. Very painful. Cannot walk Motor Minimal weakness – normal walking Cannot walk on toes or do full knee bends Cannot rise from char. Assistance to walk Bed or wheelchair bound due to weakness Sensory Mild decrease in sensation in toes Moderate decrease (not symmetrical) Severe loss of sensation to knees and multiple body ares affected. Sensory loss involves trunk

NRTIs – Didanosine (ddI) PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Comprimés dispersibles tamponés 25/100/200mg/600mg Masticable /soluble dans l’ eau/jus Pancréatite Neuropathie périphérique Acidose lactique Dose Moins de 3 mois: 100mg/M2 /jour Plus de 3 mois: 120mg/ M2 x 2/J (90mg/M2 x2/J avec l’ AZT) Adulte : <60kg - 250mg / jour; >60kg - 400mg/ jour (en 1 ou 2 doses fractionnées) Note De fortes doses dépassant 300mg/M2 /jour sont utilisées dans les maladies du SNC. A prendre 1-2 heures après le repas. Interactions médicamenteuses Possible diminution de l’ absorption du ketoconazole, itraconazole,et dapsone; administrer au moins 2 heures avant ou 3 heures après ddI. Tétracyclines et sels de fer doivent être donnés une heure avant ou quatre heures après ddI. L’absorption des Fluoroquinolones diminue de façon significative(chélation du médicament par l’antiacide avec les formes pédiatriques en poudre ou en comprimé); administrer avant ou après quatre à huit heures après ddI (varie avec le type del’ antibiotique fluoroquinolone ). administration concomitante de ddI et DLV peut diminuer l’absorption de ces médicaments; séparer les prises au moins de deux heures . Administration avec IPs: IDV doit être administré au moins une heure avant ddI sur un estomac vide . RTV et ATV doivent être administrés au moins 2 heures avant ou une heure après ddI. NFV doit être administré au moins une heure après ddI. Tenofovir doit être administré deux heures avant ou une heure après ddI. La combinaison peut causer la majoration des taux de ddI et ainsi un risque élévé de toxicité . Instructions specifiques La formulation de ddI contient des agents tampons ou antiacides . Les aliments diminuent l’absorption ; administrer ddI sur un estomac vide (30 minutes avant ou deux heures après un repas ). Pour les solutions orales : bien secouer et garder au froid ; le mélange est stable durant 30 jours. Si on administre les comprimés masticables , au moins deux comprimés doivent être administrés pour avoir un pouvoir tampon suffisant (ex., si la dose pour un enfant est 50 mg, administrer deux comprimés de 25 mg et non pas un comprimé de 50 mg ). La poudre tamponée n’est pas souhaitable pour une prise journalière sauf pour les patients avec insuffisance rénale . Les doses réduites doivet être utilisées chez les patients avec insuffisance rénale .

NRTIs – Abacavir (ABC) Solution orale 20mg/ml, 240ml Cés 300mg Dose PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Solution orale 20mg/ml, 240ml Cés 300mg Réactions d’hypersensibilité (càd :éruption, fièvre, syptômes GI et des VR) Dose Moins de 37.5kg or moins de 16ans: 8mg/kg toutes les 12h Plus de 37.5kg or plus de 16 ans: 300mg toutes les 12h Note Ne pas utiliser chez les enfants de moins de 3 mois Les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec un peu d’eau avant l’administration L’administration ne tient pas compte des repas Eduquer le patient/l’accompagnant sur la réaction d’hypersensibilité Reprendre le médicament après la réaction peut être fatal NE PAS arrêter ou reprendre l’ ABC sans avis médical Interactions médicamenteuses Alcool diminue l’élimination de ABC, en résulte une augmentation modeste à l’exposition au médicament . Instructions Speciales Peut être donné sans considérer les aliments . Les patients et les parents doivent faire attention au risque de réactions d’hypersensibilité très sérieux . Un guide de médicaments et une carte d’Avertissement doivent être fournis. Les patients qui font une réaction d’hypersensibilité doivent être rapportés au centre d’enregistrement. En cas de réaction d’hypersensibilité , les patients ne devraient pas interrompre le traitement sans l’avis du médecin . le sirop est bien toléré

NRTIs – Tenofovir (TDF) PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Cés 300mg Moindre toxicité Dose Pas autorisé chez les enfants 300mg x1F/j Note Les concentrations augmentent avec les aliments. (A prendre avec les repas) Augmente la concentration du ddI de 44%, nécessité d’ajuster la dose. La pharmacocinétique est imprévisible quand les 2 médicaments sont associés. La combinaison est aussi associée à un risque élevé de pancréatite. Pas recommandée Tenofovir disoproxil fumerate est un analogue nucleotidique inhibiteur de la reverse transcriptase (NtRTIs). NtRTIs sont actifs dans leur forme originale , ainsi ils peuvent être actifs contre le VIH dans plusieurs types de cellules infectées . Par contraste, les NRTIs marchent uniquement dans les cellules qui ont la machinerie pour activer le médicament par un processus appelé phosphorylation. La toxicité rénale a été rapportée , l’évaluation de la fonction rénale est donc exigée avant l’initiation du traitement . TDFdevrait être évité chez les personnes avec insuffisance rénale .

NNRTIs Nevirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Delavirdine (DLV) – n’est plus utilisée en routine parce que toxique Delavirdine pas dsponible dans certains pays. Tous les deux NVP et EFV sont efficaces , simples à prendre et raisonablement bien tolérés . Le choix du médicament de cette classe dépends largement des facteurs individuels du patient (incluant la grossesse, co-infection avec la TB), la toxicité et dans nos conditions la disponibilité (y compris les formes combinées ( FC) de médicaments). Les résistances croisées extensives des NNRTI . La barrière génétique faible aux résistances

NNRTIs – Nevirapine (NVP) PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Suspension orale 10mg/ml, 100 ml, 240 ml Cés 200mg ERUPTION cutanée Hépatotoxicité Dose Prophylaxie à la naissance : 2mg/kg, commencer dans les 72 heures suivant la naissance Treitement 3 mois- 8 ans: 4mg/kg x1F/J x14J puis 7mg/kg toutes les 12h Plus de 8 ans : 4mg/kg x1F/J x14J puis 4mg/kg toutes les 12h (max 400mg/jour) Adults: 200mg x1F/J pendant 14 jours puis 200mg x 2F/J Note Conserver la suspension à température ambiante. Nécessité de surveiller la fonction hépatique les premiers mois Eduquer le patient/l’accompagnant sur l’éruption cutanée. L’ auto induction métabolique au cours des 2-4 semaines avec une augementation de 2 fois la clearencehence conduit à majorer les doses après 2 semaines . Interactions médicamenteuse La rifampicine diminue les taux de NVP de 37% - Eviter l’utilisation concomitante Rifabutine diminue les taux de NVP –Ajuster les doses de NVP. NVP diminue les taux de IDV de 28%.augmenter les doses de IDV. NVP diminue les taux de Saquinavir (SQV) de 62%. Eviter la combinaison à moins que le Ritonavir soit utilisé comme booster du SQV. Clarithromycine augmente les taux NVP de 26% alors que NVP diminue les taux de Clarithromycine de 30%- pas nécessaire d’ajuster les doses . NVP diminue les taux de ethinyl Oestradiol – utiliser les méthodes alternatives ou additionnelles de planning familial . Instructions Speciales Nevirapine a une clearence élevée chez les enfants comparée à celle des adultes, ceci fait augmenter les doses par Kg avant l’âge de 8ans cependant une prise ne doit pas dépasser 200mg. Avant l’administration ,le profil des médicaments pris par le patient devrait être soigneusement revu pour d’éventuelles interactions médicamenteuses. Les éruptions cutanées associées à la NVP surviennent habituellement dans les six premières semaines de traitement.Si les éruptions surviennent durant les 14- premiers jours, ne pas augmenter la dose jusqu’a ce que l’ éruption disparaisse. NVP doit être interrrompu immédiatement chez les patients qui développent une éruption cutanée sévère ou accompagnée d’ autres symptômes(càd., fièvre, lésions orales, conjonctivite). Une hépatotoxicité sévère,menaçant la vie et parfois dans certains cas fatale, comportant une hépatite fulminante cholestatique,une nécrose et une insuffisance hépatique a été rapporté chez des patients traités par NVP. Les taux élevés de transaminases sériques ou une histoire d’infection à hépatite B ou C,avant le traitement sont associés à un risque accru d’effets secondaires hépatiques . La majorité des cas sont survenus au cours des 12 premières semaines de traitement à la NVP, et un suivi clinique et de laboratoire fréquent et intense, comportant les tests des fonctions hépatiques est important au cours de cette période . Cependant a peu près un tiers des cas s’est déclaré après 12 semaines de traitement , donc une surveillance périodique continue des tests hépatiques est nécessaire .Dans certains cas les patients se présentant avec des signes prodromiques non spécifiques ou des symptômes d’hépatite ont évolué vers l’insuffisance hépatique , les patients avec symptômes ou des signes d’hépatite devraient avoir des tests hépatiques réalisés.Les patients devraient être informés de contacter leur spécialiste du VIH si les signes ou les symptômes se développent afin de déterminer la nécessité d’ évaluation. NVP doit être définitivement interrompu et jamais repris chez les patients qui développent une hépatite.

NNRTIs – Efavirenz(EFV) PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Capsules 50mg/200mg Cés 600mg Sirop 30mg/ml., 180ml Troubles au niveau du SNC Tératogène (NE PAS utiliser pendant la grossesse) Hépatite Dose Eviter les repas trop gras, ils augmentent l’absorption de l’ EFV de 50% Utiliser uniquement chez les enfants de plus de 3 ans ou plus de 10 kg Interactions médicamenteuses Inducteur mixte /inhibiteur des enzymes Cytochrome P450 3A4 : Eviter les repas trop gras car augmentent l’absorption de 50%. La rifampicine diminue les taux de EFV de 25%- pas d’ajustement de doses exigé. EFV diminue les taux de Indinavir de 35%. Ajuster les doses de Indinavir . EFV diminue les taux de Nelfinavir et Ritonavir de 20% et Saquinavir de 50%- Eviter l’utilisation de Saquinavir comme seul IP. EFV diminue les taux de Clarithromycine de 37%- Utiliser d’autres antibiotiques. Eviter l’usage concomittent de Astemizole, Terfenadine, Cisapride, Midazolam/triazolam et alkaloides d’ Ergot. Précaution avec Warfarin et Ethinyl estradiol. Instructions Speciales Souhaitable uniquement pour les enfants de plus de 3 ans Les doses de sirop sont plus élevés que celles des capsules Administrer les capsules UNIQUEMENT aux enfants qui peuvent correctement les avaler . Les capsules peuvent être ouvertes et mélangées avec des aliments agrébles pour masquer le goût piquant . Peut être donné avec les aliments. La dose à l’heure du coucher est recommendée pour les 2-4 premières semaines du traitement pour augmenter la tolérabilité des effets secondaires du SNC.

Inhibiteurs des Protéases Ritonavir (RTV, Norvir®) Lopinavir/Ritonavir - (LPV/RTV, ABT-378/r, Kaletra® Nelfinavir (NFV, Viracept®) Saquinavir (SQV, hard gelule, capsule, Invirase®); Saquinavir (SQV,soft gelule, capsule, Fortovase®) Indinavir (IDV, Crixivan®) Amprenavir (APV, Agenerase®)- Fosamprenavir Atazanavir (ATV) Lopinavir/ritonavir (50/12.5mg) Atazanavir/ritonavir (thermostable) Ritonavir (solide, formes thermostables) Les inhibiteurs de protéases ont été démontrés être des médicaments efficaces aussi bien dans les situations de patients naïves qu’en situation de traitement de sauvetage ,à des niveaux élevées de charge virale et des taux bas de CD4(IPs boostés). Les régimes à base de NNRTI sont supérieurs au régime à base d’un seul IP, raison d’utiliser les IPs boostés par le ritonavir. Cela augmente également le PK des IPs, il en résulte une diminution des prises et moins de comprimés à prendre ce qui augmente la tolérance les barrières génétiques aux résistances spécialement quand boostés (excepté pour NFV et ATV). Les résistances croisées surviennent. Les effets métaboliques et morphologiques à long terme

IP – Ritonavir Capsules orales 100mg solution Oral 80mg/ml Dose PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Capsules orales 100mg solution Oral 80mg/ml Intolérance GI Mauvais goût. Augment. transaminases, CPK, Acide urique Lipohypertrophie, hyperlipidemie hyperinsulinisme Dose Dosage (si donné seul) Plus de 2 ans Augmentation progressive de la dose: 250-400 mg/m2 x2/j; maximum 600 mg x2/J* Do we need the detailed slide? *Dose escalation required for unboosted RTV in the first 3 weeks: child over 2 years initially 250 mg/m2 every 12 hours, increased by 50 mg/m2 at intervals of 2–3 days to 350 mg/m2 every 12 hours (max. 600 mg every 12 hours) Class side effects include hyperlipidemia, lipohypertrophy, insulin resistance, diabetes mellitus, hepatitis Drug Interactions: RTV a potent CYP450 inhibitor. Most potent CYP3A4 inhibitor. This is now being used to help improve the PK of other PIs also metabolized by this enzyme RTV increases Clarithromycin levels by 53%. No dose adjustment needed unless in renal insufficiency. Potential for large increase in Statin levels-Avoid concomitant use. RTV decreases Oestrogen /progesterone levels-use additional or alternative family planning methods. Decreases Theophylline levels as well as Warfarin levels Increases levels of SQV, IDVand NFV. Not recommended together with analgesics like piroxicam, antihistamines, amiodarone, ergot alkaloids, cisapride, sedative-hypnotics. Special Instructions Do not refrigerate. Shake suspension well before use. Used as PI booster. Do not refrigerate oral solution. Oral solution is sugar free but tastes bitter. Oral solution contains alcohol 12%. Do not let medication to touch lips during administration. Rifampicin decreases RTV dose by 82%-Do not use together. Rifabutin decreases RTV levels by 32% while RTV increases Rifabutin level 2-fold- adjust both doses. Initial dose 250mg/ m2 Q12h.Increase by 50mg/ m2 Q12h at 2-3 day intervals up to 450mg/ m2 Q12h for infants and 400mg/m2 Q12h for others. If 450mg/ m2 Q12h is not well tolerated, the highest tolerated dose should be used (usually around 350mg/m2 Q12h). Max 600mg Q12h. Note Utilisé comme un booster des IP. La réfrigeration est nécessaire si la solution ou les capsules doivent être gardés plus de 30 jours La solution orale contient de l’alcool à 12%. Ne pas laisser le médicament toucher les lèvres pendant l’administration.

IP – Lopinavir+ Ritonavir PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Capsules 133.3mg/33.3mg Solution orale 80mg/20mg/ml Intolérance GI Goût amer. Effets secondaires classiques Dose 6mois -12 ans ( 7 à 40 kg:) 10mg/2.5mg par kg x2F/j Plus de 12 ans ou plus de 40 kg: 400 mg/100 mg x2F/j(3 capsulesx2F/J) : les adultes et adolescents avec une surface corpoelle de 1.3 m2 ou plus , 5 mL deux fois par jour avec les aliments; enfants au delà de 2ans 2.9 mL/m2 deux fois par jour avec des aliments max. 5 mL deux fois par jour; enfants en dessous de 2 ans , sécurité et efficacité non établi . 5ml =3 capsules Interactions médicamenteuses Les médicaments qui ne doivent pas être co administrés avec le lopinavir/ritonavir comportent : antiarrhythmiques (càd., flecainide, propafenone); dérivés d’ alkaloides d’ergot; antihistamines (càd., astemizole, terfenadine); cisapride; neuroleptiques (càd., pimozide); sédatifs-hypnotiques (càd., midazolam, triazolam); inhibiteurs de HMG-COA reductase (càd., lovastatine, simvastatine); rifampicine . EFV et NVP induit le métabolisme du lopinavir et diminue les concetrations plasmatiques . L’augmentation des doses de lopinavir/ritonavir est recomendée (voir section des doses) Lopinavir/ritonavir augmentent les concentrations sériques de certains inhibiteurs de HMG-CoA reductase (à savoir., atorvastatin, cerivastatin). Pravastatin and fluvastatin sont les agents préférés en alternative . Lopinavir/ritonavir augemente la concentration sérique de la clarithromycine et l’ajustement des doses de clarithromycine est recomendéchez les patients avec insuffisance rénale (CrCl 30-60 mL/min diminuer les doses de clarithromycine de 50%; CrCl < 30 mL/min diminuer les doses de clarithromycine de 75%). Lopinavir/ritonavir augmente les concentrations sériques des antiarrhythmiques amiodarone, bepridil, lidocaine (systémique) et quinidine. Le dosage de la concentration sérique des antiarrhythmiques est recomendé. Lopinavir/ritonavir peut augmenter les concentrations sériques des agents immunosuppresseurs cyclosporine, tacrolimus, et rapamycine. Mesurer les concentrations sériques de ces agents quand coadministrés . Lopinavir/ritonavir augmente les concentrations sériques des inhibiteurs dihydropyridine des canaux calciques (càd., felodipine, nifedipine, nicardipine). Le sivi clinique est recomemndé. Lopinavir/ritonavir augmente les concentrations sériques de ketoconazole et itraconazole. Les doses élevés de ces agents (> 200 mg/jour) ne sont pas recomendés . Lopinavir/ritonavir solution orale contient 42.4% d’alcool et peut causer des réactons semblables à celles du disulfiramsi coadministré avec disulfiram ou métronidazole Instructions Spéciales Administrer avec les aliments. Un repas trop gras augmente l’absorption , surtout le jus des aliments . Si coadministré avec ddI, ddI doit êtredonné une heure avant ou deux heures après lopinavir/ritonavir. La slution orale et les capsules doivent être consevés au froid . Peuvent être consevés à température ambiante 77°F (25°C) si utilisés dans les deux mois Avec NVP/EFV: 12mg/3 mg par kg 2 fois par jour Note Les capsules sont très grandes & difficiles à administrer chez les enfants. Le sirop a un goût amer & donne une sensation de brûlure aux lèvres. Conserver la solution reconstituée au frigo. Elle est stable pendant 30 jours. A donner pendant le repas. Un repas moyennement gras augmente la biodisponibilité. La solution orale contient du Propylène glycol et de l’alcool à 42%.

IP – Nelfinavir Dose 1 mois - 1 an : 65-75mg/kg x2F/J PRESENTATIONS EFFETS SECONDAIRES Poudre orale 50mg/g Cés 250mg Diarrhée Effets secondaires de la classe des IP Dose 1 mois - 1 an : 65-75mg/kg x2F/J 1-12 ans: 55-65mg/kg x2F/J Plus de 12 ans: 1250 mg x2F/J Interactions médicamenteuses Rifampicine diminue les concentrations de NFV de 82%- ne pas utiliser ensemble . Rifabutine diminue les concentrations de NFV de 32% tandisque NFV imajore les concentrations de Rifabutine 2 fois – ajuster les deux doses . NFV majore les concentratins de Clarithromycine de 53%. Pas d’ajustement de doses sauf dans l’insuffisance rénale . Possibilités de fortes augmentations des taux de Statine-Eviter un usage concomitant . NFV diminue les taux de Oestrogène/progesterone – utiliser les méthodes additionnelles ou alternatives pour le planning familial. NFV+IDV: les deux concentrations sont majorées . NFV+SQV: majoration du taux de SQV uniquement . RTV+ NFV: majoration du taux de NFV uniquement . Eviter la coadministration avec antihistamines, cisapride, alkaloids d’ergot, sedatif-hypnotiques, en raison de la majoration des taux conduisant à la toxicité Instructions Speciales 1 cuillère de poudre= 1g (equivalent à 50mg NFV). Peut être mélangé avec l’eau/lait/lait artificiel/ dessert avant l’ administration . Ne pas mélanger avec des aliments acides comme jus d’orange et de pomme car cela donne un goût amer. NE PAS AJOUTER DE L’EAU DANS LA BOUTEILLE DE LA POUDRE ORALE DO NOT ADD WATER INTO THE BOTTLE OF ORAL POWDER. comprimés peuvent être cassés ou écrasés et mélangés aux aliments ou dissous dans l’eau ceci est préférable même chez l’enfant si la dose peut être mésurée correctement . A prendre avec les aliments . Il ya une importante variabilité de la pharmacocinétique chez le nourrisson de moins de un an qui fait majorer les doses L’ effet secondaire symptômatique le plus commun de la neflinavir est la diarrhée , qui peut habituellement être controlée sans la prescription des antidiarrhéiques ou des ralentisseurs de la motricité intestinale. La prise des doses deux fois par jour peut faciliter l’adhérence plus que de fréquentes prises Note Le repas augmente de 2-3X les taux sanguins. Il doit être pris avec un repas (de préférence très gras) 1 cuillère de poudre = 1g (équivalent à 50mg NFV). NE PAS AJOUTER DE L’ EAU AU FLACON DE POUDRE ORALE. Les comprimés peuvent être écrasés et ajoutés au repas(lait/bouillie au lait/dessert) ou dissous dans l’eau Ne pas mélanger avec un repas acide

Travail de groupe/Discussion Démonstration pratique des différents ARV et leur présentation Calcul de la dose /estimation et choix de la présentation appropriée Exercices Devrait être mis après l’unité sue les effets secondaires . Laisser les participants goûter les sirops. Laisser tomber deux gouttes

Effets indésirables des ARV Effets secondaires courants “modérés” Importants pour le patient Le patient/l’ accompagnant doit être préparé aux effets secondaires prévisibles Traitement de soutien/symptômatique si nécessaire L’arrêt ou le changement de traitement est rarement nécessaire Effets secondaires sérieux et/ou menaçants Moins courants ex: Eruption sévère, pancréatite, acidose lactique Le changement de traitement est souvent nécessaire

Effets indésirables des ARV - INRT Neuropathie Péripherique Pancréatite Lipoatrophie Hépatite Acidose Lactique

Effets indésirables des ARV - INNRT Eruption cutanée Fièvre Nausée Diarrhée Hépatoxicité

Effets indésirables des ARV - IP Lipodystrophie Intolérance GI Hyperglycémie Anomalies lipidiques

Les effets secondaires croisés courants Eruption cutanée ABC, EFV, NVP,Dapsone,Cotrimoxazole Hépatotoxicité EFV ,NVP , NRTIs Rifampicine/ Rifabutine Isoniazide Fluconazole /Ketoconazole/Itraconazole Pancréatite ddI 3TC chez les enfants d4T RTV Effets oculaires Rifabutine Ethambutol Dépression médullaire AZT Ganciclovir Cotrimoxazole Néphrotoxicité Indinavir- lithiase Aminoglycosides Neuropathie périphérique ddI d4T Isoniazide Diarrhée NFV RTV L’utilisation concommitante de médicaments ayant des effets secondaires croisés n’est pas recomendéé Là où les alternatives ne sont pas appropriées , le suivi devrait être fait de façon appropriée – ex. Administrer à différents intervalles . Peu de contre indications absolues dues à la toxicité comprennent: ddI et d4T Indinavir et aminoglycosides

Principes de prise en charge des effets secondaires des médicaments Essayer d’établir la responsabilité de l’ARV pour l’effet secondaire Considérer la durée d’utilisation de l’ARV, les autres effets de la maladie, les autres traitements (y compris l’automédication) Si c’est nécessaire d’arrêter le traitement, stopper tous les ARV simultanément* Réactions de grade 1 ou 2 : continuer le traitement ARV sous observation. La substitution d’un médicament peut être nécessaire Grade 3 ou 4 – stopper les ARV, gérer les effets secondaires et réintoduire le TAR. * Dans un régime contenant les INNRT,stopper les 3 médicaments à la fois peut donner lieu au développement des résistancesaux médicaments. Il est donc recommendé que le INRT pivot soit continué pour une semaine pour diminuer les risques de développer des résistances . Voir les directives du Traitement ARV Minimiser les effets secondaires indésirables Sélection appropriée des médicaments et du régime de traitement Titration des doses Suivre et s’ assurer que les effets secondaires sont transitoires Timing approprié pour les prises interventions pharmacologiques Enlever le(s) médicament incriminé

Gestion des effets secondaires courants* Eruption cutanée Neuropathie péripherique Toxicité hématologique Anémie Neutropénie Hépatotoxicité * Voir le manuel sur les ARV Acidose Lactique(principalement par les INRTs) Symptômes peuvent survenir entre 1 et 20 mois DDI combinée au d4T a un risque particulier pour l’acidose lactique Présentation clinique et les anomalies de laboratoire Fatiggue généralisée , faiblesse signes GI,( nausées, vomissements , diarrhée , hépatomégalie anorexie), perte de poids Signes respiratoires - tachypnée, dyspnée, symptômes neurologiques comportant une faiblesse musculaire, Anomalies de laboratoire - Hyperlactacidémie, acidose, augmentation du trou anionique,élévation des transaminases, CPK, Lipases, LDH, amylases. Prise en charge Interrompre les ARV Traitement de soutient ( liquides , bicarbonate, soutient respiratoire) Administration de riboflavine, thiamine et/ou L –carnitine LIPODYSTROPHIE Manifestations Lipohypertrophie: augmentation de la graisse du ventre, une bosse en aspect de buffle , hypertrophie des seins ; lipoatrophie: perte de graisse autour des jambes, des fesses et de la face Résistance à l’insuline, test d’hyperglycémie perturbé , hyperglycémie/diabète sucré manifeste. Hypertryglycéridémie, hypercholestérolemie, LDL abaissés Risque accru de diabète sucré et de maladie coronarienne Encourager exercises penser à passer des IP aux INNRTs gérer /traiter l’hyperglycémie et les taux élevés de cholestérol/triglycerides. Syndrome d’Immunoreconstitution se manifeste dans les 6 semaines du début du TAR la présentation clinique varie et dépend de l’organisme en cause et de l’organe colonisé. La prise en charge comprend une antibiothérapie spécifique Si réactions sévères, les corticoïdes et/ou interruption temporaire du TAR peuvent aider

Eruption à la Névirapine & Hépatotoxicité Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Erythème, prurit <50% Eruption maculo papuleuse diffuse ou Desquamation sèche>50% du corps Vésicules ou desquamation humide ou ulcération Implication des muqueuses et des membranes, Sd de Stevens Johnson Erythème multiforme Si au départ les SGPT > 175 (équivalent au grade 2) ne pas débuter la NVP Evaluer pour les effets secondaires après 2 semaines . eruption Après 2 semains Grade 1 – Augmenter les doses Grade 2 –pas augmenter les doses Grade 3 ou 4. stopper et changer le régime après disparition de l’éruption Après 4 semaines Grade 2 s’aggrave – changer la NVP Grade 2 , ne s’aggrave pas – Augmenter les doses suivi Hépatoxicité Après 2 semaines Grade 1 – Augmenter les doses Grade 2 – Ne pas augmenter les doses Grade 3 or 4. Stopper et changer de régime après la disparition de l’éruption Grade 2– Augmenter les doses Grade 3/4 , Stopper et changer de régime après fin éruption Evaluer toutes les 2 semaines Si après augmentation des doses , l’ hépatotoxicité augmente au Grade 3,diminuer les doses Si malgré diminution reste au Grade 3 ou passe au grade 4, stopper et changer la NVP. SGPT normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 < 35 UI/L 45 à 85 85 à 175 175 à 350 > 350

Neuropathie associée à la Stavudine Symptôme Grade 1 Léger Grade 2 modéré Grade 3 Sévère Grade 4 Invalidant Brûlant/picotements/douleur N’affecte pas la marche Modéré, affecte la marche Douleur continue, difficultés à marcher Très douloureux , ne peut pas marcher force Faiblesse modérée, marche normale Ne peut pas marcher sur le bout des pieds, ne peut pas plier complètement les genoux Ne peut pas se lever d’une chaise ; assistance pour la marche Reste au lit ou fauteuil roulant par faiblesse sensibilité Diminution modérée de la sensibilité aux extrémités Diminution modérée pas symétrique Perte importante de la sensibilité jusqu’aux genoux et plusieurs parties du corps atteintes Perte de la sensibilité atteint le tronc

Toxicité Hématologique associée à la Zidovudine Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Hémogl 8.0 à 9.4 7.0à7.9 6.5à6.9 <6.5 Neutro 750à1000 500à749 300à499 <300

Hépatotoxicité La NVP est la plus souvent impliquée L’ EFV, Les IP, Les INRT peuvent aussi entraîner une hépatite Doser les ALAT/SGPT s’il y a des symptômes hépatiques En routine au début et à 4-6 semaines

Effets secondaires importants nécessitant l’arrêt des ARV Possible Médicament incriminé Signes cliniques/symptômes Prise en charge Hépatite aiguë NVP,EFV¤ ZDV¤¤,d4T¤,RTV Jaunisse gros foie Fatigue , anorexie, pour NVP,éruption, éosinophilie Mesurer bilirubine , transaminases, arrêt des ARV jusque symptômes disparaissent, interrompre définitivement NVP Pancréatite chronique ddI, d4T,3TC Nausées, vomissements, douleurs abdominales Doser l’amylase et lipase sérique ,arrêt des ARV jusque symptômes disparaissent,reprendre ARV,changer ZDV ou ABC Acidose Lactique Tous les INRTs Fatigue générale, faiblesse,symptômes GI,perte de poids soudaine,dyspnée, tachypnée, faiblesse musculaire Interrompre ARV, traitement de soutien, débuter avec INNRT ou IP , ABC possible s Réaction Allergiques ABC,NVP Signes respiratoires et GI aiguës, avec ou sans éruption, fatigue,myalgies nausées, diarrhée vomissements,toux dyspnée Interrompre ARV, traitement de soutien, ne plus donner NVP/ABC, reprendre ARV avec autre INNRT si ABC ou régime de INRT/IP si NVP en cause Eruption cutanée sévère/syndrome de Steven Johnson INNRTs(NVP,EFV¤) Éruption à 2­4 sem, avec ou sans fièvre , erypthématrux confluent,maculopapuleux, parfois prurigineux Interrompre tous les ARV jusque disparition, abandonner NVP, passer régime de 3INRTs ou 2INRTs +IP Neuropathie périphérique sévère douleur,picotements,engourdissements ,des mains et pieds perte de sensibilité, ,faiblesse modérée, aréflexie Stopper INRT en cause et donner un sans neurotoxicité (ex. ZDV,ABC) ¤ moins fréquent ¤¤ rare

Changement des ARV suite aux effets secondaires: indications biologiques Paramètre Toxicité de grade 3 Hémoglobine ≤ 7.0 g/dL Nombre absolu de PN neutrophiles ≤ 250/mm3 Bilirubine ≥ 3.0 – 7.5 x supér. aux valeurs normales Créatinine ≥ 1.2 – 1.5 (<2 ans); 1.7 – 2.0 (2ans) ASAT(SGOT) ≥ 10 x supér. aux valeurs normales ou augmentant rapidement ALAT(SGPT) ≥ 10X supér. aux valeurs normales ou augmentant rapidement Amylase, Lipase ≥ 2 – 3 x supér. aux valeurs normales

Interactions ARV – Rifampicine En raison des interactions entre rifampicine et IPs/NVP( avec diminution des taux sériques du premier et augmentation de ceux des derniers)le traitement des personnes VIH peut être modifié : Si la TB est présente avant l’initiation des ARV Finir le traitement de la TB avant de commencer les ARV OU: Retarder le TAR pour au moins 2 mois et débuter les ARV à base de INRT contenant EFV pour les enfants de plus de 3ans . Si la TB se déclare sous TAR Penser à arrêter les ARV et traiter la TB en premier . OU : chez les plus de 3ans, sous NVP ou kaletra penser à passer à EFV On peut augmenter les doses de NVP On peut replacer NVP par ABC

Signalement des effets secondaires importants Les effets secondaires doivent être rapportés en utilisant les outils fournis à cet effet s’ils sont suffisamment sévères pour justifier l’ une ou l’autre des actions suivantes: Changement du régime thérapeutique du patient Arrêt des ARV Incapacité significative Décès

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire (SIRI) Déterioration clinique paradoxale après initiation des ARV due à une amélioration du système immunitaire Survient habituellement 1-3 mois après l’ initiation des ARV La présentation clinique varie; elle dépend du microorganisme en cause et de l’organe atteint La gestion inclut un traitement antibiotique spécifique Dans les réactions sévères/ quand le SNC ou les yeux sont touchés, un traitement corticoïde additionnel peut être nécessaire

SRI SUITE Forme infectieuse Forme auto-immune Les agents infectieux les plus retrouvés: M tuberculosis MAC Cryptococcus neoformans CMV: Uvéite 17/09/2018 enseignement DIU OCT 2008

Etude de cas – Eruption cutanée Une fille de 13 ans a été mise sous D4T+3TC (2F/J) et NVP (1F/J). Elle revient 2 semaines plus tard avec une éruption sèche, prurigineuse s’étendant sur tout le corps. Son éruption est de quel grade? Quelle action devrait être menée?

Etude de cas - Hépatotoxicité Un garçon de 10 ans prend du D4T/3TC/NVP 2 fois/jour depuis 6 semaines. Il se plaint de douleurs abdominales, nausées et malaise. Il a une sensibilité marquée au niveau de l’hypochondre droit, mais sans ictère cliniquement apparent. Quelle analyse doit être réalisée de façon urgente?

Suite… Les ALAT sont dosées en urgence Le résultat revient avec 462 UI L’hépatite est à quel grade? Quelle est l’étiologie la plus fréquente? Quelle mesure doit être prise ?

Etude de cas – Toxicité hématologique Avant de commencer les ARV, une fille de 6 ans a une hémoglobine de 12.4. Elle est mise sous AZT/3TC + EFV. A 1 mois, le suivi de routine retrouve l’ hémoglobine à 6.8– une répétition de l’analyse faite en urgence confirme le résultat. L’effet secondaire est de quel grade? Quel est le médicament le plus souvent incriminé? Quelle mesure doit être prise?

Première et seconde ligne des régimes ARV utilisés chez les enfants Module 4 – Unité 3 Première et seconde ligne des régimes ARV utilisés chez les enfants

ARV – Combinaisons fréquentes 2 INRTs+ 1 INNRT 2 INRTs+ IPr (IP boosté avec RTV) 2 INRTs+ 1 IP (non boosté) 3 INRTs incluant l’Abacavir (seulement dans des circonstances spéciales) Principes de la séléction des combinaisons Efficacité Facilité d’ adhérence Combinaisons recommandées et non–recommandées . Combinaisons recommendées Combinaisons Alternatives Combinaisons Non-recommendées

Directives de l’OMS – 1ère ligne et protocole Burundais Enfants ≤ 3ans Zidovudine (AZT)+ Lamivudine(3TC)+ Nevirapine (NVP) Lamivudine (3TC)+ Stavudine (D4T)+ Nevirapine (NVP) Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) + Nevirapine (NVP) Abavavir(ABC)+Zidovudine (AZT)+Névirapine (NVP) Enfants ≥ 3 ans ou 10 kg Zidovudine (AZT)+ Lamivudine(3TC)+ Efavirenz (EFV)/NVP Lamivudine (3TC)+ Stavudine (D4T)+ Efavirenz (EFV)/NVP Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC) + Efavirenz (EFV)/NVP Abavavir(ABC)+Zidovudine (AZT)+ Efavirenz (EFV)/NVP Voir également les guides de l’ OMS: NVP doit être évitée chez les filles post pubères (considerées comme des adultes pour le traitement ) avec des CD4 au départ >250/mm3 EFV n’est pas actuellement recommendé

Régimes alternatifs Régime à base de 3 INRT : - AZT/d4T + 3TC + ABC Utiliser 3 NRTI uniquement si la combinaison de 2 classes médicamenteuses n’est pas possible (ex: association d’un traitement anti TB chez un enfant <3 ans) Quand il est disponible, le FTC peut être utilisé à la place du 3TC Pour un échec de prophylaxie à la NVP, on peut discuter: 3TC + AZT ou D4T (ABC) + Lopinavir/ Ritonavir (LPV/r)

Associations de INRT à éviter d4T + AZT TDF + ddI TDF + ABC - séléctionnent la même mutation d4T + ddi - ont des toxicités croisées agissent tous par les mêmes voies métaboliques Combiner 1 et 2: les deux médicaments utilisent la même voie métabolique

Contre indications à Utiliser les ARV de 1ère Ligne Situation clinique Définition Recommandations Anémie sevère Hb≤ 7 g/dl Stopper ZDV, utiliser d4T ou ABC Neutropenie sevère Nb absolu de neutroph ≤250/mm3 Remplacer ZDV par d4T ou ABC si après 2 sem le nb absolu diminue. Insuffisance rénale sevère Créatinine> 3 X normal Différer le traitement Consulter un spécialiste Insuffisance hépatique sevère ALAT/SGPT > 5 x normal Stopper NVP, utiliser EFV si > 3ans/10kg Utiliser IP si < 3 ans* Antécédent d’ intolérance aux ARV Faire très attention Prise antérieure d’ ARV hors PTME(>4sem) Evaluer le risque de résistance primaire Sous Rifampicine Différer les ARV ou utiliser EFV à la place de NVP si > 3ans/10kg; utiliser régime à 3 NRTI si <3 ans *Suivre LFTs

Echec thérapeutique aux régimes de 1ère ligne: régimes de 2ème ligne recommandés chez les enfants régimes de 2ème ligne recommandés : les éléments de la classe des IP boosté + 2IRT Régime de 1ère ligne en échec Régime de 2èmeligne de choix IRT (INRT/INNRT) IP 2INRT + 1INNRT ddI+ABC plus LPV/r ou SQV/r ou NFV contenant l’ABC ddI+AZT 3 NRTI ddI+EFV ou NVP

Les problèmes d’Adhérence Impliquer les enfants dans leur programme ARV est important Les changements liés au développement de l’enfant et leurs effets sur l’adhérence doivent être anticipés et abordés. Les enfants dépendent du premier responsable de l’enfant pour la prise des ARV et par conséquent pour la garantie de l’adhérence. Les horaires des prises doivent être simples et correspondre à l’emploi du temps du premier responsable de l’enfant . L’ Accès aux formes de médicaments appropriées pour l’enfant est crucial pour l’ adhérence . Impliquer les enfants dans leur programme ARV est crucial . Leurs enthousiasme à prendre les ARVs/ médicaments et à à adhérer au régime devrait être sollicité si l’âge est approprié . Les changements liés au développement de l’enfant et leurs effets sur l’adhérence doivent être anticipés et abordés. Les enfants dépendent du premier responsable de l’enfant pour la prise des ARV et par conséquent pour la garantie de l’adhérence. La compréhension, l’enthousiasme et les capacités du responsable de l’enfant doivent être vérifiés . Les horaires des prises doivent être simples et correspondre à l’emploi du temps du premier responsable de l’enfant . Access to child friendly ARVs is crucial for adherence.

RESUME Quand on choisit les ARV, il faut considérer: La durée de l’expérience pédiatrique avec les combinaisons médicamenteuses spécifiques. L’ efficacité de la combinaison. La disponibilité des formes pédiatriques. La facilité d’administration et d’adhérence Les interactions médicamenteuses éventuelles; et Les effets secondaires à court et à long terme.

Travail de groupe /Discussion Séléction des régimes Calcul des doses Préparation et administration Mesure des doses Casser/écraser/mélanger les ARV Counseling pour l’adhérence

Tableaux et autres informations Tableau du dosage des ARV WHO pre-qualified ARVs their formulations Régimes recommandés & non – recommandés plus leurs avantages et leurs inconvénients. Tableau de prise en charge des effets secondaires - OMS Tableau des interactions médicamenteuses Excel sheet nomogram et Méthode de calcul des doses. Montrer les tableaux disponibles en accord avec le guide national

Unité 4 Initiation et Surveillance du TAR chez les enfants

Evaluation de base pour le TAR Evaluation pré-thérapeutique Classification clinique de la maladie Bilan biologique Structures de soutien familial et social

Evaluation pré-thérapeutique Receuil des données: Confirmer l’infection à VIH si cela n’a pas été fait ou documenté Au minimum, confirmer l’exposition de l’enfant au VIH Rechercher une exposition antérieure aux ARV (ex: lors d’une prophylaxie PTME) Revoir les traitements concomitants

Evaluation pré-thérapeutique Compléter l’examen clinique Dépister d’éventuelles maladies. Dépistage de la TB doit être fait chez tous les patients et doit inclure une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine Dépistage des MST pour les enfants sexuellement actifs et les grands enfants Evaluation du développement neurologique. Evaluation nutritionnelle : poids, taille, périmètre crânien, surface corporelle, courbe de croissance Classification clinique /diagnostic présomptif pour les <18 mois (voir module 2) Vérifier cliniquement la présence de signes qui permettent le classement et le traitement . Etablir l’existence et l’importance d’un retard du développement neurologique.

Evaluation pré-thérapeutique –Tests de laboratoire Hémogramme avec formule leucocytaire (incluant le taux de lymphocytes totaux) fonction hépatique (ALAT/SGPT) Si pas normal Faire test VHB et VHC Taux de CD4 (si disponible) Autres tests en fonction des symptômes

Préalables pour le TARV Confirmer la disponibilité des services de soutien: familial, social. Identifier un responsable engagé et lui faire un counselling complet Encourager à identifier et include un support pour le traitement à ce stade Chercher à assurer l’accès aux soins de base y compris la nutrition, la supplémentation, la prophylaxie La Confirmation du diagnostic pour établir la présence du virus VIH est exigée avant de considérer le traitement .Si l’enfant est infecté, l’accompagnant qui peut être un parent ou un autre membre de la famille ou un tuteur a besoin d’être complètement impliqué dans les soins . Un counseling complet sur le pronstic et les exigences du TAR sont vitaux dès le début . Un bon soutient familil et social est important pour le succès du TAR

Les ARV sont une composante d’ une prise en charge globale de l’infection à VIH Counseling et soutien continu Diagnostic Counseling nutritionnel Adhérence Maladie chronique et son impact sur le mode de vie Soutien lors du décès et du deuil Prise en charge des IO Dépistage Prophylaxie Traitement

Les enfants et les ARV Les enfants ont des sentiments et des peurs. Beaucoup de raisons ,sociales, émotionnelles et spirituelles influencent l’adhérence. Les enfants évoluent en des adolescents rebelles . L’attitude des soignants influence l’enfant. Explorer les connaissances de l’enfant sur le VIH, et et les anxiétés que qu’ils peuvent avoie après le diagnostic,La stigmatisation et l’isolation à tous les niveaux ont besoin d’être discutés. La peur de la mort est très féquente surtout chez les enfants dont les parents sont dèjà décèdés. Efforts pour faire face à la stigmatisation dans le milieu social de l’enfant si nécessaire.

Considérations spéciales Antécédents d’ ARV y compris la PTME Médicaments anti-TB en cours: Adolescents sexuellement actifs Rechercher une grossesse Impact des ARV sur l’ efficacité d’une contraception hormonale Penser à une possible résistance si le patient a eu une exposition antérieure aux ARV. Rifampicine a des interactins avec la plupart des IPs et les INNRTs. Si possible traiter d’abord en premier la tuberculose .. IPs et les INNRTs réduisent des taux sanguins des contraceptifs oraux ; des méthodes additionnelles ou alternatives de contraception sont indispensables .

Comment surveiller le traitement Surveillance clinique Surveillance biologique Adhérence au traitement Respect des Rendez vous Suivi psychologique Effets secondaires des ARV (ou toxicité des ARV?) Un suivi serré du traitement est important pour le succès . Vérifier si les signes cliniques ont disparu ou de nouveaux apparaissent est crucial pour savoir si le traitement marche ou si des effets secondaires sont apparus. Les mesures anthropométriques doivent être notées à chaque visite . Les paramètres de laboratoire aident à documenter la réponse et la toxicité des ARVs. Les répercussions psychosociales du VIH et du TAR ont besoin d’être suivi de près et appréhendées. Prendre des médicaments tous les jours peut être une révélation indirecte de la maladie.

Horaire de surveillance chaque 2 semaines, les quatre 1ères sem Mensuelle par la suite Trimestrielle après 6-12 mois de traitement chez un patient cliniquement stable Vérifier les guides nationales

Surveillance clinique Première visite après l’ initiation des ARV: éducation familiale Revoir la compréhension du VIH : la progression de la maladie et les stratégies d’ adhérence Observer la précision des posologies et l’administration des médicaments par le soignant Evaluation clinique complète Prochaine visite dans 2 semaines

Surveillance clinique mensuelle Evolution de la maladie entre les 2 visites , relevé des symptômes Poids, taille, examen physique, évaluation nutritionnelle Effets secondaires/toxicité, reconstitution immune Evaluer l’adhérence Demander une démonstration sur la posologie et l’ administration des médicaments à chaque visite Recalculer la posologie Augmenter les doses

Recommandations de l’OMS pour la Surveillance biologique: Bilan de base essentiel – Hématocrite Souhaitable – NFS (incluant le nombre de lymphocytes totaux), transaminases, bilan lipidique, glycémie Si disponible – Taux de CD4 Optionnelle – Charge virale

Fréquence de la surveillance biologique CD4 tous les 3-6 mois. Si NVP: transaminases de départ, à 4-8 sem, puis à 3 mois en fonction de la clinique Si autres ARV, transaminases de départ puis à 3 mois en fonction de la clinique Si AZT: NFS de départ, à 4-8 semaines et à 3 mois. Par la suite en cas de nécesssité. Pour les autres ARV : NFS de départ, puis en cas de nécesssité Autres tests en fonction de la toxicité et des maladies intercurrentes. Si disponible, charge virale tous les 6 mois Suivre la réponse virologique et immunologique permet au soignant de prendre des décisions sur le traitement . Atteindre une charge virale indétectable prend plus de temps chez l’enfant. La réapparition d’une charge virale détectable après la suppression complète nécessite d’être confirmée avant de prendre des décisions . S’ assurer que l’adhérence est adéquate avant d’ attribuer l’échec du traitement aux ARV

Suivi psychologique Progrès scolaires Rapports avec les membres de la famille, les amis Attitude vis à vis d’une prise médicamenteuse quotidienne, adhérence Avancement de la révélation de la maladie Développement au cours de l’adolescence –les questions liées au comportement sexuel Vérifier la fréquetation scolaire et s’informer de la stigmatisation à l’école . Le problème de la révélation devient important quand l’enfant grandit et commence à poser des questions de plus en plus . Les grands enfants devraient avoir la permission de prendre en charge leur prise de médicaments , ce qui est possible seulement après la révélation et le counseling complets. Les régimes taillés sur mesure pour convenir aux adolescents peuvent être considérés .

QUAND REMPLACER, CHANGER, OU ARRETER LES ARV UNITE 5 QUAND REMPLACER, CHANGER, OU ARRETER LES ARV

Signes Importants de la Réponse Clinique Amélioration de la croissance chez des enfants qui, au départ, avaient un retard Amélioration des symptômes neurologiques et du développement chez des enfants avec des séquelles importantes d’encéphalopathie Et/ou diminution de l’ incidence des infections (bactériennes, muguet et autres IO)

Changement ou Substitution des ARV Echéc thérapeutique sur base des paramètres immunologiques, cliniques ou virologiques. Toxicité ou intolérance au traitement en cours. Changement des protocoles thérapeutiques. La recherche et l’expérience peuvent rendre certains régimes actuels dépassés ( plus recommendé). Maintenir l’information à jour

Substitution dans le régime de 1ère ligne C.Indications Définition Recommandations Anémie sévère Hb≤ 7.0g/dl Arrêter ZDV, Utiliser d4T ou ABC Neutropénie sévère Nb absolu de neutrophiles ≤250/mm3 Passer de la ZDV au d4T ou ABC si Nb absolu de neutroph chute après 2 semaines. Insuffisance rénale sévère Créatinine> 3 X normal Diférrer le traitement Consulter un spécialiste Insuffisance hépatique sévère Transaminases > 5 x normal Arrêter NVP, utiliser EFV pour > 3ans/10kg Utiliser IP pour < 3ans* Intolérance antérieure aux ARV Prise antér des ARV hors PTME ( >4sem) Sous Rifampicine Diférrer les ARV ou utiliser EFV à la place de NVP si > 3ans/10kg; utiliser régime à 3 NRTI si <3ans *doser les transaminases

Critères cliniques pour changer les ARV L’échec thérapeutique doit être considéré si l’enfant développe des symptômes sous traitement qui suggèrent un stade clinique III ou IV, nouveau ou récidivant La TB pulmonaire et ganglionnaire constituent une exception. Elle ne doivent pas être considérées comme un indicateur d’échec et inciter à passer au traitement de seconde ligne L’enfant doit avoir passé un temps suffisant sous ARV (au moins 24 semaines) avec une adhérence considérée comme adéquate

Critères cliniques pour changer les ARV Absence ou déclin de la croissance chez un enfant qui montrait une réponse initiale aux ARVs, et malgré un support nutritionnel et sans autre explication Perte des acquis psycho moteurs ou développement d’une encéphalopathie Apparition de nouvelles IO, de néoplasies ou récidive d’infections comme un muguet buccal réfractaire au traitement ou une candidose oesophagienne

Echec thérapeutique – Définition immunologique Développement d’une immunodéficience sévère après une récupération immunitaire initiale Une immunodépression sévère nouvelle rapportée à l’âge, confirmée au moins par 2 mesures consécutives de CD4 Evolution rapide vers l’immunodéficience sévère( ex: >30% de diminution en <6 mois) Avant de changer un traitement antirétroviral, en raison d’une chute du taux des CD4, un minimum d’un autre dosage de CD4 au minimum une semaine après la première devrait être fait Un traitement antirétroviral efficace majore habituellement les taux de CD4. L’impossibilité pour un régime de remonter le taux de CD4,pour des pateints dans la catégorie 3 devrait faire revoir rapidement d’autres options disponibles et envisager le changement de régime anti rétroviral. Le taux de CD4 et le pourcentage sont des facteurs prédicteurs indépendants de la progression de la maldie et de la mortalité chez les enfants infectés par le VIH [38, 39]. L’association entre le HIV RNA et le taux de CD4+ avec le risque de mortalité à long terme a été évaluée ; pour chaque cinq percentile de diminution des CD4, par rapport au départ ou dans le suivi, le risque relatif augmente de1.3 (95% CI=1.2­–1.5), indépendamment du niveau de la charge virale [38]. Pour les enfants avec taux de CD4 <15% (càd,ceux de la catégorie immunologique 3), le pronostic était également corrélé avec le degré de dépression du pourcentage des CD4 (càd l’espérance de vie était plus basse pour les enfants dont le taux était <5% comparés à ceux qui avaient un pourcentage de 10%–14%) (Table 3).

Echec thérapeutique - Définition virologique Charge virale (ARN VIH) détectable après 6 mois* (>10000copies/ml) Sous traitement ARV, détection répétée des copies d’ ARN VIH alors que la charge virale avait atteint des niveaux indétéctables *Patients avec une charge virale élevée peuvent prendre plus de 24-48 semaines pour arriver à une suppression virale indétectable . Pour cette raison, il est important de connaître la CV avant de changer le traitement . Une adhérence partielle peut expliquer chaque scénario listée en haut et doit donc être considérée avant tout changement de traitement Le traitement anti rétroviral devrait supprimer la réplication virale à un niveau indétectable en utilisant VIH ARN , mais il se peut que cela ne se passe pas ainsi chez les enfants . Les enfants infectés en période périnatale généralement ont des charges virales élevées et l’amélioration clinique peut se faire sans avoir une charge virale indétectable Cependant l’échec à atteindre une suppression maximale peut être associé à une plus grande probabilité de mutations virales et de l’émergence des résistances aux médicaments. La possibilité de limiter les options thérapeutiques efficaces ultérieures doit être tenue en compte en changeant un régime et choisissant les médicaments. . Les indications virologiques pour changer le traitement diffère un peu de celles des adultes . Suivre les directives d’adultes pour traiter les adolescents infectés.

Mesure de la charge virale pour le changement thérapeutique-Optionelle Un test de résistance, si disponible,devrait être fait avant d’arrêter un régime inefficace. Le temps pur arriver à ne réponse virologique maximale peut varier dépéndant des valeurs de VIH ARN avant le début du traitement . Faire au moins deux dosages (pris à une semaine d’intervalle ) avant de considérer le changement de régime

Pourquoi un régime échoue? Toujours s’informer sur l’adhérence. Considérer les problèmes liés à l’administration et à la disponibilité des médicaments Raisons pharmacocinétiques : interactions médicamenteuses; aliments Tolérance. Goût, vomissements, influence des repas. Résistance. La mauvaise adhérence est la raison courante de l’échec du TAR. Un mauvais goût de médicaments, ou des difficultés à prendre des médicaments sont difficiles à soutenir su le long terme. Si la résistance est suspectée et que les possibilités de tester les résistances existent, il faut le faire avant de changer le régime.

Echec thérapeutique: changement Réevaluer l’adhérence Revoir le traitement du patient Changer tous les ARV du régime si possible Considérer le chevauchement des résistances Counseling pour chaque nouveau médicament! Considérer et discuter la qualité de la vie spécialement si de nouveaux régimes complexes sont utilisés Quoique l’efficacité des différentes combinaisons des ARVs chez les enfants peut être extrapolée de celle des adultes ; les études sont limitées concernant la pharmacocinétique, les doses appropriées, la sécurité à court et à long terme des différentes combinaisons chez l’enfant . Le choix d’un nouveau régime est dicté par les indications qui justifient le changement (ex. toxicité/intolérance vs. Resistance des médicaments vs. Mauvaise adhérence) et l’existence de régimes alternatifs. La décission de changer et la proposition du nouveau régime doivent tenir en compte les options futures de traitement . Avant de changer pour l’échec, vérifier l’adhérence comme un facteur potentiel d’échec au traitement . si l’adhérence est bonne, conclure à une résistance et changer au moins deux médicaments, changer un seul ou ajouter un médicament n’est pas optimal. Le nouveau régime inclut au moins 3 médicaments, considérer les résistances croisés entre les ARVs en choisissant le nouveau régime. Savoir que certains médicaments sont difficiles à prendre en combinaison car nécessité des horaires exactes , des exigences contradictoires ex. Sans /avec aliments,, l’acceptabilité, taille des pillules, prises fréquentes, . Toutes ces données doivent être discutées avec l’enfant, et si possible avec le responsaable de l’enfant . Considérer la qualité de vie du patient si on doit changer un régime à cause de la progression de la maladie chez un patient gravement atteint.

Echec thérapeutique aux régimes de 1ère ligne: régimes de seconde ligne recommandés chez les enfants Régime de 2nde ligne recommandé : PI boosté +2RTI régime de 1ère ligne en échec régime de 2nde ligne de choix RTI (NRTI/NNRTI) IP 2NRTI + 1NNRTI ddI+ABC plus LPV/r ou SQV/r ou NFV Contenant l’ABC ddI+AZT 3 NRTI ddI+EFV ou NVP

Quand l’ adhérence pose problème Réferer pour un profond counseling sur l’adhérence Prévoir des rendez vous réguliers (48-72 hrs) pour évaluer l’adhérence Si l’engagement de l’enfant/du responsable à continuer les ARV est toujours douteux, une décision doit être prise sur l’arrêt définitif des ARV: ex: dans une équipe multidisciplinaire

Arrêt du traitement - indications Effets secondaires sévères Intolérance, incapacité à prendre les médicaments. Interruption de l’approvisionnement Nouvelles données cliniques/révision des protocoles. Souhait du patient Très faible adhérence

Etude de cas Rehema, 9 ans, est sous d4T, 3TC et NVP depuis 18 mois. Les 6 premiers mois elle a gagné 6 kg et 7 cm. Ces 6 derniers mois, il n’ y a ni gain pondéral ni croissance. Au départ, le taux de CD4 était à 192/ml, 356/ml à 6 mois, 423/ml à 12 mois et actuellement à 273/ml. Le mois dernier, elle a eu une pneumonie qui a bien répondu à l’amoxicilline. A l’examen physique elle a une nouvelle lésion à tinea capitis et des signes de pneumonie. Son père qui est très inquiet à son sujet, a fait faire une charge virale dans un hôpital privé. Le résultat montre 70,390 copies/ ml. Quelles mesures allez vous prendre?

UNITE 6 Adhérence aux ARV

L’importance de l’ adhérence L’ adhérence est la clé de résultats fructueux Obtenir une suppression virale Prévenir la résistance aux médicaments

L’adhérence est cruciale Evaluer, discuter et traiter les problèmes liés à l’adhérence La participation de l’enfant et du responsable est capitale Les ARV sont plus efficaces chez les patients naïfs Le counseling sur l’adhérence est un processus continu Les questions d’adhérence sont importantes quand on initie un traitement . Les ARV sont plus efficaces chez les patients naïfs car ont moins de risque d’avoir des résistances L’ absence d’une bonne adhérence conduit à des taux subthérapeutiques et le développement des résistances surtout pour les INNRT et 3TC/FTC La participation du responsable et de l’enfant dans les processus de décisions en particulier dans le cas où les données définitives sur l’efficacité manquent est très importante . Même si cela devait faire retarder le début du traitement , les problèmes potentiels devraient être identifiés et résolus avant de commencer . En plus les suivis fréquents sont importants pour vérifier la réponse virologique, l’intolérance des médicaments, les résistances virales, et l’adhérence

Facteurs critiques affectant l’ adhérence Environnement familial/social Enfant Environnement clinique Régime ARV Slide 7 Comme nous l’avons vu , l’dhérence peut êttre une grande barrière à l’efficacité thérapeutique . Parlons en détails des facteurs qui peuvent affecter l’adhérence et qui doivent être considérés quand on choisit un régime ARV. • préférence du Patient • Tolérabilité • complexité du Régime • quantité de pillules • Fréquence des prises En premier regardons la préférerence. Les deux diopo suivantes proviennent d’un suivi sur le style de vie des patients conduit par POZ magazine, AWARE Talk Radio, et les organisatins des services de Chicago-area AIDS qui étudient la sensibilisation et l’intérêt des patients pour les régimes d’une seule prise quotidienne des médicaments. Organisation du système

Adhérence et régimes ARV Une adhérence suboptimale est une cause fréquente d’échec thérapeutique. Elle est souvent due à: La complexité du régime La disponibilité des médicaments sous une forme acceptable, liquide ou mixable, sans restrictions alimentaires L’intolérance aux régimes thérapeutiques Aux effets secondaires Slide 4 La trithérapie antirétrovirale a eu un impact majeure sur la santé de plusieurs patients infectés par le VIH.1 Les patients qui ne sont pas capables d’adhérer à la trithérapie risquent de souffrir d’un échec virologique et immunologique et du développement des résistances qui limitent les options thérapeutiques futures.1,3,4 La non adhérence est une des causes fréquentes de l’echec thérapeutique et il ya plusieurs raisons du déclin de l’adhérenceau traitement .1,2 • Complexité des regimes joue un important rôle , soit due au nombre de pillules , les prises fréquentes, les horaires contraignantes, les restrictions alimentaires,ou autres problèmes 1,5 • autres raisons importantes incluent l’oubli des patientset l’intolérance des médicaments intolerance3,5 References: 1. Boyle BA. Efficacy and safety of once-daily antiretroviral therapy. AIDS Read 2002;12(3):90–92, 95–96, 109. 2. Romano L, Venturi G, Giomi S et al. Development and significance of resistance to protease inhibitors in HIV-1-infected adults under triple-drug therapy in clinical practice. J Med Virol 2002;66:143-150. 3. Nieuwkerk PT, Sprangers MAG, Burger DM et al. Limited patient adherence to highly active antiretroviral therapy for HIV-1 infection in an observational cohort study. Arch Intern Med 2001;161:1962–1968. 4. Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R et al. Drug resistance and predicted virologic responses to human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor therapy. JID 2000;182(3). 5. Kleeberger CA, Phair JP, Strathdee SA et al. Determinants of heterogeneous adherence to HIV-antiretroviral therapies in the Multicenter AIDS Cohort Study. JAIDS 2001;26:82–92.

Adhérence: l’ enfant La dépendance des enfants vis à vis des responsables de l’enfant pour la prise des médicaments Le niveau de développement de l’enfant influence la capacité et la volonté de prendre les médicaments Les adolescents nécessitent une attention spéciale Une évaluation complète de l’adhérence devrait être instituée pour tous les enfants dont le traitement ART est en train d’être considéré. L’évaluation devrait comprendre les soins , les aspects sociaux, et le comportement . Un suivi intensif surtout durant les premiers mois de traitement . Les structures coordonnées, complètes, centrées sur la famille peuvent résoudre les problèmes quotidients auquels fait face la famille et qui affectent l’adhérence.les enfants peuventêtre plus jeunes plus jeunes que leur âge chronologique ou leur enthousiasme à prendre les médicaments peut traduire un développeemnt approprié .

Adhérence chez les adolescents Refus et peur de l’ infection à VIH Fausse information Méfiance à l’égard du corps médical Peur et absence de conviction sur l’efficacité des médicaments Diminution de l’estime de soi Style de vie non structuré et chaotique Absence de soutien familial et social Les structures complètes pour les soins sont exigées pour servir aux besoins médico psychosociaux pour les adolescents avec le VIH qui sont fréquement inéxpérimentés avec les structures de santé . Les problèmes de développement font des soins pour adolescents une situation unique, l’approche de l’adolescent à la maladie est différente de celle des adultes . Leur processus de raisonnement concret rend difficile de faire accepter le traitement quand ils sont asymptômatiques surtout si les médicaments ont des effets secondaires. L’ Adhérence à des régimes complexes est particulièremnt compliqué au moment où l’adolescent veut être comme ses pairs . Plus de difficultés avec les adolescents qui vivent avec leurs parents et qui n’ont pas encore révélé leur maladie ou ceux qui n’ont pas de domicile où conserver les médicaments.

Adhérence: Accompagnant et famille Une évaluation de l’accompagnement social doit toujours précéder le début du traitement La pauvreté aggrave les difficultés liées à l’adhérence.

RESUME Pour le succès des ARV, une évaluation attentive et une préparation sont vitales. Les régimes standard se conformant aux directives nationales doivent être utilisés Le suivi et la surveillance doivent être assurés Les problèmes de l’Adhérence doivent être appréhendés à touts les stades Pour les meilleures chances du traitement, un soutien continu de l’enfant et de l’accompagnant est nécessaire

Etude de cas: Question 1 Munyana et sa petite fille prennent toutes des ARV. Munyana demande si son fils de 4ans peut aussi les prendre. Quelle est la bonne réponse? ___ Paul a vécu 4 ans et il est bien, il n’est pas infecté. ___ Paul doit être testé pour le VIH. ___ Si Paul est confirmé VIH positif, il doit immédiatement être mis sous ARV ___ Si son pourcentage de CD4 est de 13%, le taitement ARV doit être débuté le plus tôt possible. ___ Si le nombre de lymphocytes totaux est à 2000,il est éligible pour les ARV

Question 2 Nkurunziza est un garçon de 2 ans qui est infecté par le VIH. Il a un amaigrissement important avec des CD4 à 12%. Répondre par vrai ou faux. ___La disponibilité d’un réfrigérateur à la maison est nécessaire pour orienter le choix du meilleur régime ARV. ___ Comme sa mère est une alcoolique, c’est une priorité absolue de commencer les ARV ___ S’il a une tuberculose pulmonaire, il doit immédiatement commencer le traitement anti tuberculeux et les ARV ___ Si en période périnatale, une dose unique de nevirapine a été utilisée pour prévenir la TME, son premier traitement doit comprendre la nevirapine ___ Toutes les posologies ARV peuvent être calculées uniquement sur base de son poids, la taille est facultative.

Question 3 Keza est une fille de 8 ans qui avait le SIDA maladie quand elle est venue à la clinique du VIH. Après 1 mois sous le TAR de première ligne avec ZDV, 3TC , NVP: ___ Si son hémoglobine est à 7g/dl, elle doit immédiatement arrêter tous les ARV. ___ Si son hémoglobine est à 7g/dl, la zidovudine doit être remplacée par un autre médicament ___ Si elle développe une éruption sévère généralisée à tout le corps, elle sera traitée par l’Hydrocortisone et les anti mycosiques et elle va poursuivre les ARV ___ Si sa mère signale que la plupart du temps elle vomit les ARV, les ARV devront être arrêtés immédiatement. __ Si après 6 mois d’ARV, son taux de CD4 a chuté, elle doit poursuivre les mêmes ARV