Interactions médicamenteuses cliniquement significatives de l’antibiothérapie des infections ostéoarticulaires Jean-Baptiste Foulquier Florian Lemaitre Service Pharmacologie – Pr Eric Bellissant http://www.onlygfx.com/page/1/?s=watercolor Les principales IAM avec les ATB utilisés dans les IOA 21/03/2018

Introduction

Généralités Infections ostéo-articulaires : Risque d’IAM Patients âgés Pathologies associées : Diabète, immunodépression… Polymédication  Risque d’IAM Les patients atteins d’IOA sont le plus souvient agés Diffusion osseuse, biofilm → posologies élevées ↑ répercussions des IAM

Interactions médicamenteuses Modification de l’effet d’un médicament consécutif à l’administration concomitante d’un autre médicament ou à l’alimentation + + Concerne les ATB et les comédications Spécialisation expose au risque d’IAM Considérer la prescription dans son intégralité Notion de prédateur et de victime d’IAM Victimes et prédateurs d’IAM

Interactions médicamenteuses Pharmacocinétiques Pharmacodynamiques http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129606.pdf https://www.researchgate.net/figure/General-concept-of-pharmacokinetic-pharmacodynamic-PK-PD-modeling-PK-PD-modeling_fig1_6805179 Modification des concentrations Modification de l’effet

Interactions pharmacocinétiques A.D.M.E Absorption Alimentation Inhibition et induction enzymatiques (CYP450, PgP) Distribution Liaison aux protéines plasmatiques (albumine) PgP Métabolisme Inhibiteurs enzymatiques Inducteurs enzymatiques Excrétion Transporteurs rénaux

Problématiques    Risque de survenue d’effets indésirables Risque d’échec thérapeutique    Echec : conséquence de la reprise du matériel Effets indésirables : Traitement long Allongement durée d’hospitalisation Morbidité, séquelles, mortalité

Interactions pharmacodynamiques Agissent sur la même cible ou même fonction physiologique Pas de modification des concentrations Antagonisme Additivité Synergie Plus ou moins prévisible https://pharmacomedicale.org/pharmacologie/pharmacologie-medicale-vue-d-ensemble/34-relations-concentration-effets E(AB) < E(A) + E(B) E(AB) = E(A) + E(B) E(AB) > E(A) + E(B)

Interactions médicamenteuses Quid des ATB ?

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

En tant que victime d’interaction Fluoroquinolones En tant que victime d’interaction Modifications de l’absorption Attention aux produits contenant du Al3+, Mg2+, Ca2+, Fe2+ Prise au cours d’un repas → peu de modifications ↓ BD ↓ exposition Retarde l’Abs Ciprofloxacine = exposition diminuée de 22 % avec jus d’orange (DOI: 10.1038/clpt.1991.174 ; Clin Pharmacol Ther. 1991 Nov;50(5 Pt 1):498-502) Influence des protéines du lait > Ca (https://doi.org/10.1016/j.jpba.2009.12.003 ; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 52 (2010) 37–42) Ofloxacine/levofloxacine = lait et alimentation retarde l’absorption (DOI: 10.1007/BF00314986 ; Clin Pharmacol Ther. 1991 Nov;50(5 Pt 1):498-502.) NE = no effect Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 52 (2010) 37–42 Clinical Pharmacology and Therapeutics (1991) 50, 498–502 European Journal of Clinical Pharmacology(1991) 41: 569

Fluoroquinolones Comment limiter l’interaction avec l’alimentation ? Décaler l’administration : L’interaction est plus importante si la prise est concomitante 2h avant les antiacides/ions http://dx.doi.org/10.1517/17425255.2014.970166 Éviter l’automédication Oligoéléments Antiacides Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2014

En tant que victime d’interaction Fluoroquinolones En tant que victime d’interaction Modification du métabolisme Différence entre les FQ Moxifloxacine : 50 % métabolisé Ciprofloxacine : 30 % métabolisé Ofloxacine : 5 % métabolisé Élimination majoritairement rénale DOI: https://doi.org/10.2165/00003088-200140030-00003 Risque IAM inducteurs/inhibiteurs enzymatiques Moxifloxacine > Ciprofloxacine > Ofloxacine Clinical Pharmacokinetics 2001; 40 (3): 169-187

Fluoroquinolones Allongement du QT (Moxifloxacine+++) Interaction pharmacodynamique Allongement du QT (Moxifloxacine+++) Antiarythmiques de classe IA et III Antidépresseurs tricycliques Macrolides Antipsychotiques DOI: 10.1097/MAJ.0b013e3181a3c2c9

Fluoroquinolones Modification du métabolisme des comédications En tant que prédateur Modification du métabolisme des comédications Ciprofloxacine et inhibition du CYP1A2 : Neuroleptiques (clozapine) Antidépresseurs Cardiovasculaires Neuroleptiques : clozapine, olanzapine, haloperidol Antidépresseurs : amitriptyline, clomipramine, imipramine, duloxetine Cardiovasculaires : verapamil, propranolol doi: 10.1007/s40263-013-0114-6. DOI: 10.1007/s00228-007-0313-5 CNS Drugs (2013) 27: 1021 Case Reports in Psychiatry. 2016

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB Cytochrome P450 Ciprofloxacine = exposition diminuée de 22 % avec jus d’orange (DOI: 10.1038/clpt.1991.174 ; Clin Pharmacol Ther. 1991 Nov;50(5 Pt 1):498-502) Influence des protéines du lait > Ca (https://doi.org/10.1016/j.jpba.2009.12.003 ; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 52 (2010) 37–42) Ofloxacine/levofloxacine = lait et alimentation retarde l’absorption (DOI: 10.1007/BF00314986 ; Clin Pharmacol Ther. 1991 Nov;50(5 Pt 1):498-502.)

Rifampicine Inducteur enzymatique : CYP450, UGT, PgP En tant que prédateur Inducteur enzymatique : CYP450, UGT, PgP Interaction avec la nourriture (dim abs) non significative à forte dose DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(74)91487-1 10.3109/03602538109011084 CYP DOI: 10.2165/00003088-200342090-00003  doi:  10.1038/clpt.2012.116 La plupart des interactions sont liées à l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Cet effet inducteur s'observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine. Enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme Attention aux médicaments à marge thérapeutique étroite Clinical Pharmacokinetics (2003) 42: 819

Rifampicine Interaction avec d’autres ATB Macrolides Acide fusidique En tant que prédateur Macrolides Acide fusidique Interaction avec d’autres ATB AUC Cmax - 34 % AF/RIF : ↓ AUC ↓ Cmax - 43 % - 45 % - 42 % https://doi.org/10.1093/cid/ciw665 Figure 1. Box and Whisker Plot of Dose Normalized AUC and Cmax of Fusidic Acid by Week AUC et Cmax de l’AF (900*2 mg) en association à la RIF (450*2 mg) Clinical Infectious Diseases, 2016

Rifampicine Interaction avec les comédications Immunosuppresseurs En tant que prédateur Interaction avec les comédications Immunosuppresseurs Contraceptifs AVK Antiprotéases Antiépileptiques et antipsychotiques Cardiovasculaires  : statines, inhibiteurs calciques Digoxine (induction de la PgP) DOI: 10.2165/00003088-200342090-00003 DOI: 10.1046/j.1365-2710.1998.00086.x Digoxin : https://doi.org/10.1016/0006-291X(92)91593-F Diminution de la BD de la digoxine de 20 points Clinical Pharmacokinetics (2003) 42: 819 Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, (1998) 23: 403–416

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

Acide fusidique IAM avec les statines : risque de rhabdomyolyse VigiBase 182 cas de rhabdomyolyse 28 % mortalité 36 cas en France DOI: 10.1111/bcp.13515 British Journal of Clinical Pharmacology, 2018

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

Bactrim Triméthoprime Sulfaméthoxazole En tant que prédateur Diminution de la sécrétion tubulaire Metformine (OCT2) Methotrexate (compétition) Inhibiteur faible du CYP2C8 Repaglinide Everolimus Triméthoprime Sulfaméthoxazole Inhibiteur faible du CYP2C9 AVK Sulfamides hypoglycémiants  DOI: 10.1046/j.1365-2125.2003.02027.x transporteur de cations organiques DOI: 10.1111/jcpt.12060 British Journal of Clinical Pharmacology, 2003 CMAJ, 2011, 183 (16) 1851-1858

Bactrim Contre-indiqué avec le méthotrexate Déplacement LPP En tant que prédateur Contre-indiqué avec le méthotrexate Déplacement LPP Diminution de la sécrétion tubulaire Additivité de la toxicité DOI: 10.1111/jcpt.12060 Augmentation des concentrations en MTX

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

Beta-lactamines Peu d’interactions IAM pipéracilline-vacomycine : Diminution de la sécrétion tubulaire Methotrexate (compétition) Allopurinol-amoxicilline : rash Pipéracilline : ↑ toxicité rénale avec la vancomycine IAM pipéracilline-vacomycine : Cohorte rétrospective 558 patients, 2 groupes : Vanco + pipé-tazo (VPT) Vanco + céfépim (VC) compétition sur les transporteurs tubulaires rénaux OAT1 et OAT2 https://doi.org/10.1093/cid/ciw709   Groupe VPT Groupe VC AKI (%) 29,0 11,1 Survenue AKI (jours) 3 (2-5) 5 (3-7) Cmin Vancomycine médiane (µg/mL) 17,7 (13,4-20,9) 17,3 (12,6-21,6) AKI : Acute Kidney Injury Navalkele et al., Clin Infect Dis 2017

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

Linézolide IAM Rifampicine-linezolide 45 patients IOA traités par LNZ +/- RFP Durée moyenne Tt = 63 et 77 jours Toxicité hématologique concentration-dépendante doi: 10.1093/jac/dks153.  LNZ/RIF : ↓ AUC et ↓ Cmax Pea et al, J Antimicrob Chemother 2012

Linézolide Contre-indications Syndrome sérotoninergique HTA Interaction pharmacodynamique Contre-indications Inhibiteurs des MAO Sérotoninergiques (antidépresseurs, triptans) Adrénergiques (bronchodilatateurs, vasopresseurs) Dopaminergiques Syndrome sérotoninergique HTA 10.1345/aph.1R604 https://doi.org/10.1086/504809 Attention aux aliments riche en tyramine  Annals of Pharmacotherapy , 2013

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

Autres ATB Clindamycine : Daptomycine : peu d’interactions Victime interaction (Rifampicine → STP) Inhibition modérée du 3A4 (immunosuppresseurs) Daptomycine : peu d’interactions Attention aux statines Cyclines : complexation avec les ions 10.1093/ndtplus/sfq09 NDT Plus. 2010; 3(4):422-424 Fosfomycine : pas d’interactions significatives Vancomycine : pas d’interactions significatives

Antivitamines K Interaction commune à tous les ATB pharmacodynamique Interaction commune à tous les ATB Diminution de synthèse de la vitamine K (microbiote intestinal) Potentialise l’effet des AVK Augmentation de l’INR (surveillance +++) Alteration in gut flora that synthesize vitamin K Surveillance de l’INR ++ Med Clin N Am. 90 (2006) 1223–1255

Conclusion Importance du suivi thérapeutique pharmacologique Grande variabilité inter et intra-individuelles de la pharmacocinétique des ATB Exposition des ATB variable Hors contexte d’interaction Majorée en cas d’IAM Importance du suivi thérapeutique pharmacologique

Merci pour votre attention