Actualités sur la prise en charge du choc septique Gilles Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

Actualités / Epidémiologie Actualités / Physiopathologie Choc distributif Dysfonction cardiaque Concept de “cytopathic hypoxia“ CIVD Génétique du sepsis Actualités / Traitements Remplissage vasculaire Hydrocortisone Protéine C activée Insulinothérapie intensive Vasopressine

Actualités / Epidémiologie Actualités / Physiopathologie Choc distributif Dysfonction cardiaque Concept de “cytopathic hypoxia“ Génétique du sepsis Actualités / Traitements Remplissage vasculaire Hydrocortisone Protéine C activée Insulinothérapie intensive Vasopressine

663 sepsis sévères; incidence: 17,2% Epidémiologie: EPISEPSIS Brun-Buisson C, Vallet B, Rodie-Talbère P et al. Intensive Care Med 2002;28:S142 EPISEPSIS: 211 réa 3799 patients sur 2 semaines 663 sepsis sévères; incidence: 17,2% 58% médical; 29% chirurgie non programmée 10% venant du bloc; 35% des urgences 46% sans comorbidités IGS à l’admission: 51 + 21 Mortalité hospitalière: 44% (SDMV++)

Le score SOFA Variables/Points 1 2 3 4 Neurologique Score de Coma : 13 - 14 10 - 12 6 - 9 < 6 Glasgow Pulmonaire PaO2 / FiO2 (mmHg) < 400 < 300 < 200 < 100 avec support avec support respiratoire respiratoire Cardiologique Pression Artérielle Systolique moyenne en mmHg <70 Hypotension Dopamine5 Dopamine > 5 Dopamine > 15 ou dobutamine (qq. soit la dose) ou Adrenaline 0,1 ou Adrénaline >0,1 ou Noradrenaline 0,1 ou Noradrénaline > 0,1 Rénale Créatinine sanguine 110 - 170 171 - 299 300 - 400 > 440 µmol/L ou ou ou < 500 < 200 Diurèse mL / Jour Hématologique Plaquettes x103/mm3 < 150 < 100 < 50 < 20 Hépatique Bilirubine sanguine 20 - 32 33 - 101 102 - 204 > 204 µmol/L J.L Vincent et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) Score to Describe Organ Dysfunction / Failure Intensive Care 1996 (22) 707-10

Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients Ferreira & Vincent, JAMA 2001 SOFA mesuré à l’admission puis toutes les 48h SOFA initial ou SOFA max > 11 : † 80% SOFA moyen > 5 : † 80% Elévation du SOFA sur les premières 24h prédit une mortalité d’au moins 50%

PROWESS: mortalité à 28 jours en fonction du nombre de défaillances d’organe N Engl J Med. 2001;344:699-709.

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DC Vasoplégie PA = DC x RV VO2 = DC x DavO2 Hypovolémie tonus ∑ retour veineux extravasation _ tonus ∑ DC PA = DC x RV DC DC PA RV Dépression myocardique _ VO2 Demande O2 > VO2 = DC x DavO2 DC

La vasodilatation du choc septique

The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001 Regulation of Vascular Smooth-Muscle Tone

The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001

The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001 Vasopressin Immunoreactivity in the Neurohypophysis in Dogs

The Pathogenesis of Vasodilatory Shock Donald W. Landry, NEJM 2001

Dysfonction cardiaque au cours du choc septique

Cardiovascular performance with E Cardiovascular performance with E. coli challenges in a canine model of human sepsis Natanson C et al, Am J Physiol 1988; 254: H558-69 C 7.109 14.109 30.109 30.109 cfu/kg

Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock Parker MM et al, Ann Intern Med 1984; 100: 483-490 Concept de réserve de précharhe VG: il suggère que la survie des patients dépend de la capacité du VG à se dilater en réponse à l’altération de sa contractilité. Dans cette étude les patients qui vont survivre présentent une nette diminution de la FEVG, leur VES étant maintenu mormal grace à une forte dilatation VG (en mo 160 cm3 (N=75) Critiques méthodologiques: calculs basés sur 2 méthodes (scinti isotop et thermodilution). Critique physio: concept peu compatible avec le caractère inextensible du péricarde en situation aiguë. Ce concept battu en brêche par études récentes écho. 20 pts (13S, 7NS) FEVG isotopique

Myocardial depression charaterizes the fatal course of septic shock Vincent JL et al, Surgery 1992; 111: 660-667 hypotension HTAP dysfonction VD dysfonction VG

Mécanismes potentiels Précoces Tardifs Cytokines NO GMPc Cai++ Canaux ioniques Cytokines NO GMPc Cai++ Canaux ioniques iNOS Voie ß-adrénergique RO Peroxynitrite Apoptose Dysfonction µvasculaire Leucocytes Œdème myocardique iNOS Voie ß-adrénergique RO Peroxynitrite Apoptose Dysfonction µvasculaire Leucocytes Œdème myocardique

Myocardial cell injury in septic shock Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780 15 pts avec CS, 6 sans CS, dosage TnI sur 3J Classiquement la depression myocardique du sepsis qui est réversible ne comporte pas de nécrose cellulaire, mais ce point de vue a été recemment réevalué sur la foie d’observation faisant état d’une élévation de la TNI chez des patients en choc septique.

Myocardial cell injury in septic shock Turner A et al, Crit C are Med 1999; 27: 1775-1780 IWSVG (g.m/m2/beat) Cependant les choses se compliquent dans la mesure où de récents trax vaux suggèrent que le passage sérique de TNI ne témoign pas nécessairement d’une lésion celluaire irréversibles ou de phénomènes d’ischémie (Wu) Cardiac troponin I (ng/mL) L’élévation du taux circulant de TnI est corrélée à l’importance de la dysfonction myocardique

Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart apoptosis in a rat model of sepsis Nevière et al, AJRCCM 2001; 163: 218-225 4h post endotoxine La mort cellulaire programmée par apoptose paricipe certainement à la depression myocardique observée dans certain modèles expérimentaux de choc septique. Caspases sont des protéases dont l’activation déterminentle déroulement de ce processus.

L’inhibition de la voie des caspases prévient l’effet inotrope négatif et pro-apoptotique au cours du choc endotoxinique 14 heures post endotoxine * Ici la coinjection d’un inhibiteur des caspases avec l’ET diminue l’augmentation d’activité des caspases et l’apoptose (apprécié sur la fragmentation du DNA = nucleosome), et également prévient la pépression contractile. * * Nevière AJRCCM 2001

Altération de la respiration mitochondriale

Concept de “cytopathic hypoxia“ Perfusion périphérique inadéquate VS. Altération de la respiration mitochondriale “cytophatic hypoxia“

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de la respiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IFN) PARP NAD+/NADH  VO2 “cytopathic hypoxia“ PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucleaire)

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO2 NAD+

Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) d’inhibiteur de la PARP

Anomalie de la coagulation CIVD

Syndrome d’activation systémique de la coagulation (SASC) XXIIème CONFERENCE DE CONSENSUS de la SRLF (2002)  Coagulations Intra-Vasculaires Disséminées (CIVD) en réanimation (Définition, classification, et traitement) Syndrome d’activation systémique de la coagulation (SASC) D dimères > 500 µg/L + 1 critère majeur: plaquettes < 50 G/L, TP < 50% ou 2 critères mineurs: 50< plq<100 G/L, 50<TP<65%, fibrinogène<1 g/L = CIVD BIOLOGIQUE CIVD clinique CIVD compliquée

TF -> Thr -> Fibrin Cytokines Generation of thrombin mediated by tissue factor Impairment of anticoagulant pathways Suppression of fibrinolysis TF -> Thr -> Fibrin + Low levels of ATIII Prot C, Prot S Insufficient TFPI PAI-1 -> t-PA - Formation of fibrin Inadequate removal of fibrin Thrombosis of small and midsize vessels After Levi et Ten Cate, N Engl J Med 1999; 341: 586-92

Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23 P value n 44 16 SAPS II 22 15 < 0.05 Mortality 77% 32% < 0.001 Lactate 6.4 4.2 SGPT 282 37 < 0.01 Acquired OF after admission

Sepsis et inflammation Sepsis et inflammation? Réaction hyperinflammatoire versus immunosuppression

Pathophysiology & treatment of sepsis Hotchkiss RS, NEJM 2003

Pathophysiology & treatment of sepsis Hotchkiss RS, NEJM 2003

Pathophysiology & treatment of sepsis Hotchkiss RS, NEJM 2003 trauma Sepsis

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Rôle essentiel du remplissage vasculaire

Etat de choc : objectifs thérapeutiques symptomatiques. Restaurer la pression de perfusion remplissage vasculaire, vasopresseurs. Maintenir ou augmenter le débit cardiaque Remplissage vasculaire, inotropes. Améliorer les circulations régionales (splanchnique, rénale) dobutamine, dopexamine, prostaglandine,….

Hypovolémie et choc septique

“Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 > 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000

“Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion 0–6 7–72 0–72 Traitement standard 3499 ± 2438 10.602 ± 6.216 13.358±7.729 EGDT 4981 ± 2984 8.625 ± 5.162 13.443 ± 6.390 Valeur de P <0,001 0,01 0,73

“Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345:1368-77 Mortalité hospitalière (%) Traitement standard EGDT Tous les patients 46,5 30,5 (p = 0,009) Sepsis sévère 30,0 14,9 (p = 0,06) Choc septique 56,8 42,3 (p = 0,04) Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p = 0,07) Mortalité à J28 49,2 33,3 (p = 0,01) Mortalité à J60 56,9 44,3 (p = 0,03)

Porter attention aux circulations régionales !!

Catécholamines et circulation splanchnique. Paramètres mesurés. Tonométrie gastrique : PCO2 de la muqueuse gastrique. Laser-doppler : flux muqueux gastrique. Tonométrie gastrique : mesure du gradient en CO2 entre la muqueuse gastrique et la PaCO2. reflet de la perfusion de la muqueuse. valeur normale < 8 mmHg.

Evolution du PCO2 gap p<0,01 Levy B et al, Intensive Care Medicine 1997

Evolution du gradient de PCO2 Adrénaline Delta PCO2> 8 mmHg Delta PCO2<8 mmHg Arrêt dobutamine 2 4 6 8 10 12 Dobutamine Delta PCO2 (mmHg) * * 4 3 2 1 HEURES Levy et al, Crit Care Med 1997

Protéine C activée XIGRIS®

Protéine C activée Anticoagulante Pro-fibrinolytique Anti-inflammatoire

Corticostéroïdes

Evolution des doses d’adrénaline 100 75 50 25 D1 D2 D3 D4 % initial dose   Placebo HC p < 0,0002 time Bollaert et al, CCM 1998

Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock D. Annane, JAMA 2002

Contrôle strict de la glycémie

Protocole de contrôle glycémique: 0,8 ≤ G ≤ 1,1 g/L Van de Berghe, NEJM 2001

Van de Berghe, NEJM 2001

Vasopressine

Taux circulants de vasopressine dans les états de choc Réponse biphasique : taux élevés précocement suivis de taux faibles Déplétion des stocks neuro-hypophysaires Baisse de la stimulation Dysautonomie Inhibition par les récepteurs atriaux Inhibition du largage NO Taux élevés de noradrénaline

Vasopressine et choc septique

Sepsis sévère - Choc septique - prévention du SDMV approches thérapeutiques Optimisation hémodynamique (RV++) très précoce Rivers, NEJM 2001; 345: 1368-77 Ventilation mécanique “protective“ ARDS Network, NEJM 2000; 342: 1301-08 Contrôle strict de la glycémie Van den Berghe, NEJM 2001; 345: 1359-67 Protéine C activée Bernard, NEJM 2001; 344: 699-709 Hydrocortisone Annane, JAMA. 2002; 288: 862-71 …modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?