Cette série de diapositives est fondée sur des présentations à un symposium satellite organisé dans le cadre du Congrès canadien sur la santé cardiovasculaire 2007, du 20 au 24 octobre 2007 dans la Ville de Québec, Québec. Présenté initialement par Lawrence A. Leiter, M.D. ; Jean-Louis Chiasson, M.D. ; et Richard Lewanczuk, M.D., les présentation sont commentées par Gordon Moe, M.D. dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Le concept de risque global dans l’évaluation des nombreux facteurs de risque d’événements cardiovasculaires (CV) est bien accepté. L’impact de ces facteurs de risque est perçu comme un continuum, touchant même ceux dont les valeurs se situent au-dessous de certains seuils proposés d’intervention pour modifier les facteurs de risque individuels. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, examinait les possibilités d’intervention précoce dans les états prémorbides et les données concluantes à l’appui ainsi que les stratégies de traitement polypharmacologique disponibles pour le traitement complet des maladies CV-métaboliques, y compris les nou-veaux traitements et les nouvelles informations sur les traitements existants.

Les lignes directrices récentes pour la prise en charge clinique indiquent des valeurs seuils pour des facteurs de risque spécifiés, au-delà desquelles une intervention est nécessaire. Bien qu’au fil des ans ces valeurs seuils aient été progressivement réduites, leur utilisation prive potentiellement le patient d’une intervention en dehors des valeurs spéci-fiées. Cependant, des études épidémiologiques et des études cas-témoins ont démontré une relation quasi-continue entre la mortalité par coronaro-pathie et la tension artérielle (TA), le cholestérol, le tabagisme et le taux d’hémogloin glycosylée (HbA1c). Chez les 3564 hommes et 4362 femmes dans la Framingham Heart Study qui ont été suivis pendant 111 777 personnes-année, le risque au cours de la vie de développer une maladie cardiovasculaire (MCV) a augmenté avec l’intensité et le nombre de facteurs de risque individuels. Cette diapositive illustre le pourcentage de cas de maladie dans les 10 % de la population dont les valeurs sont les plus extrêmes pour des variables physiologiques données, qui constituent des facteurs de risque. Cependant, ces 10 % ne sont touchés que par environ 20 % des événements. Par conséquent, l’administration d’un traitement préventif uniquement chez les sujets qui ont obtenu des valeurs relativement élevées pour une variable donnée implique que seule une faible proportion de ceux destinés à subir des événements morbides seront ciblés.

L’administration d’un traitement préventif uniquement chez les sujets qui ont obtenu des valeurs relativement élevées pour une variable donnée implique que seule une faible proportion de ceux destinés à subir des événements morbides seront ciblés. L’impact des trois différentes stratégies, à savoir 1) la stratégie visant à promouvoir la santé de la population – réduire le cholestérol uniformément dans toute la population; 2) la stratégie axée sur un seul facteur de risque élevé – traiter les sujets ayant un taux de cholestérol total > 6,2 mmol/L avec des statines; 3) la stratégie axée sur un risque initial élevé – traiter les sujets présentant un risque accru de coronaropathie ou de MCV; sur le nombre de décès qui pourraient être évités au Canada en utilisant l’Enquête sur la santé cardiaque des Canadiens et des Canadiennes est indiqué dans le cette diapositive. En utilisant la stratégie visant à promouvoir la santé de la population, la réduction de 2 % du taux de cholestérol total chez chaque sujet entraînerait une baisse des décès dus à la coronaropathie de 5 160 sur une période de 10 ans (42 décès pour 100 000). En revanche, le traitement d’un seul facteur de risque dans la population ou le traitement des sujets présentant un risque initial élevé de coronaropathie ou de MCV (en supposant une adhérence au traitement de 100 %) préviendrait 15 500 et 35 800 décès (125 décès/100 000 et 290 décès/100 000), respectivement sur une période de 10 ans. Par conséquent, ces données indiquent qu’il n’existe probablement pas de valeurs seuils pour les facteurs de risque de maladie CV traditionnels et que les décisions thérapeutiques devraient être fondées sur le risque global perçu, en prenant en considération les nombreux facteurs de risque.

Le syndrome métabolique (SynMet) est associé à l’obésité abdominale, des anomalies des lipides sanguins, une inflammation, une insulinorésistance ou le diabète déclaré et un risque accru de développer une MCV. Les critères et les valeurs limites proposés par le National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII) et appuyés par la Fédération internationale du diabète (FID) pour diagnostiquer la présence probable du SynMet ont été examinés dans des numéros précédents de Cardiologie – Actualités scientifiques. Les critères énoncés dans les Lignes directrices canadiennes relatives à la prise en charge de la dyslipidémie sont indiqués dans cette diapositive.

Une question que les cliniciens posent fréquemment est celle de savoir si la présence du SynMet augmente le risque CV à un niveau supérieur à celui associé aux facteurs de risque traditionnels et si la réduction des facteurs de risque individuels diminue le risque CV chez les patients atteints de ce syndrome. WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) était une étude de prévention primaire visant à démontrer l'efficacité de la pravastatine dans la prévention de la morbidité et de la mortalité coronariennes. Dans cette étude, 6595 hommes modérément hypercholestérolémiques ont été assignés au hasard à un traitement actif (pravastatine 40 mg/jour) ou à un placebo et ils ont été suivis pendant une période moyenne de 4,9 ans. Initialement, quatre des cinq variables du syndrome métabolique selon les critères du NCEP ATPIII ont été mesurées ainsi que l'indice de masse corporelle (IMC). Conformément à ces critères, 1691 hommes (26,2 %) étaient atteints initialement du syndrome métabolique. Dans une analyse de l'étude, le présence du SynMet permettait de prédire des événements coronariens (probabilité=1,30, intervalle de confiance (IC) à 95%, 1,00-1,67; p=0,045) dans un modèle incorporant des facteurs de risque traditionnels, tel qu'indiqué sur les courbes Kaplan-Meier de la diapositive ci-dessus. Comme indiqué, le risque augmente avec l’augmentation des anomalies métaboliques; chez les hommes présentant initialement 4 anomalies, le risque est 3,7 fois plus élevé pour la coronaropathie et 24 fois plus élevé pour le diabète. Dans une méta-analyse récente de 37 études qui incluaient 43 cohortes (du début en 1971 à 1997) et 172 573 sujets, le SynMet conférait un risque relatif (RR) d’événements CV et de décès de 1,78 (IC à 95 %, 1,58-2,00). Il existe des données émergentes qui indiquent qu’une baisse même légère des facteurs de risque accrus peut conférer un bénéfice, bien que les données ne soient en aucun cas uniformes à ce stade.

La prévalence du diabète augmente dans le monde La prévalence du diabète augmente dans le monde. À l’échelle mondiale, on prévoit que le nombre de patients diabétiques augmentera de 171 millions en 2000 à 221 millions d’ici 2010, et à 366 millions d’ici 2030 (OMS 2004, www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/). Conjointement à cette tendance à une augmentation de la prévalence du diabète, on note une augmentation de la prévalence mondiale d’une tolérance au glucose altérée (TGA) et l’on prévoit que les 314 millions de sujets répertoriés en 2003 atteindront 472 millions d’ici 2025 (Atlas de la Fédération internationale du diabète, www.eatlas.idf.org/). La classification de la tolérance au glucose est résumée dans cette diapositive.

Les risques d’hyperglycémie postprandiale (HGP) sont indiqués dans cette diapositive. Les patients présentant une TGA sont exposés au risque d’une progression vers le diabète de type 2 et vers des événements CV. L’HGP peut potentiellement augmenter le risque d’événements CV indésirables par le biais de plusieurs mécanismes, incluant l’altération de l’endothélium, l’augmentation du stress oxydatif et la hausse de la TA.

Plusieurs études ont démontré qu’une intervention précoce chez les patients présentant une TGA, par la modification du style de vie ou un traitement pharmacologique, réduit le risque de développer le diabète, comme le démontre cette diapositive. L’acarbose est un inhibiteur de l’alpha-glucosidase qui réduit l’HGP en retardant l’absorption intestinale des glucides. L’acarbose réduit la glycémie postprandiale et l’insuline et améliore la sensibilité à l’insuline chez les sujets présentant une TGA. Ainsi, si l’HGP joue un rôle dans le développement du diabète de type 2 et dans le risque CV, l’acarbose devrait prévenir le développement du diabète et réduire les événements CV.

L’effet de l’acarbose dans la prévention ou le retardement de l’évolution de la TGA vers le diabète de type 2 a été évalué dans l’étude STOP-NIDDM (Study to Prevent NIDDM). Dans cette étude multicentrique, contrôlée avec un placebo, 1 429 patients présentant une TGA ont été assignés au hasard à 100 mg d’acarbose ou à un placebo 3 fois par jour. Les résultats pour le paramètre primaire – le développement du diabète – sont indiqués dans cette diapositive. La réduction de l’HGP avec l’acarbose a été associée à un risque réduit de diabète et à une évolution accrue vers une tolérance normale au glucose. Le traitement avec l’acarbose a été également associé à une RRR de 34 % de l’incidence des nouveaux cas d’hypertension, probabilité, 0,66 ; IC à 95 %, 0,49-0,89 ; p = 0,006).

Dans une sous-étude de STOP-NIDDM, de 132 sujets présentant une TGA dont on a mesuré l’épaisseur de l’intima-média (EIM) de la carotide, l’augmentation annuelle de l’EIM a été réduite d’environ 50 % dans le groupe recevant l’acarbose. L’effet sur l’un des paramètres secondaires, les événements CV, est indiqué dans cette diapositive. Parmi ces événements, on note une réduction majeure du risque d’IM (probabilité, 0,09 ; IC à 95 %, 0,01-0,72 ; p = 0,02). Les données sur ces résultats cliniques doivent être interprétées avec prudence, étant donné qu’il ne s’agit pas du paramètre primaire. Dans l’étude DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) plus récente, 5 269 adultes présentant une glycémie à jeun altérée (GJA) ou une TGA ou les deux, et n’ayant pas d’antécédents de MCV ont été assignés au hasard à la roziglitazone ou à un placebo. Le paramètre primaire était composé du diabète incident ou de la mortalité. À la fin de l’étude, 11,6 % des patients ayant reçu la rosiglitazone et 26,0 % de ceux ayant reçu le placebo ont développé le paramètre composé primaire (probabilité, 0,40 ; IC à 95 %, 0,35-0,46 ; p < 0,0001). Le taux d’événements CV était similaire dans les deux groupes, bien que 0,5 % des participants dans le groupe recevant la rosiglitazone et 0,1 % dans le groupe placebo aient développé une insuffisance cardiaque (p = 0,01). Étant donné que la plupart des sujets ayant une TGA présentent également d’autres facteurs de risque traditionnels, ces facteurs de risque devraient être pris en charge énergiquement. Bien que jusqu’à présent, les données soient prometteuses pour ce qui est de la normalisation de la glycémie pour la prévention du diabète, d’autres études sont nécessaires avant qu’une intervention sur la glycémie pour prévenir les événements CV puisse être recommandée. Les études d’impact de grande envergure en cours qui évalueront l’impact d’un traitement précoce des sujets présentant une TGA incluent l’étude NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) et l’étude ACE (Acarbose Cardiovascular Evaluation).

Les risques d’événements CV et d’insuffisance rénale ne sont pas limités au sous-groupe de la population dont la TA est particulièrement élevée. Le risque est plutôt un continuum touchant même ceux dont la TA est au-dessous de la moyenne. Globalement, environ 62 % des cas de maladie cérébro-vasculaire et 49 % des cas de coronaropathie sont attribuables à un contrôle sous-optimal de la TA. Il y a peu de controverses sur le fait que l’hypertension est une cause fréquente et majeure de mortalité et de morbidité prématurées et est associée à des coûts de soins de santé. Cependant, le débat continue sur le fait de savoir si le type de médicaments utilisés par les médecins pour réduire la TA est important pour améliorer le pronostic clinique. Les conclusions de méta-analyses importantes d’études sur des traitements sont toujours en faveur de l’hypothèse que les diffé-rences dans les valeurs tensionnelles sont dans une grande mesure responsables du pronostic cardiovasculaire. De plus, l’hypothèse que les « nouveaux » antihypertenseurs (p. ex. bloqueurs des canaux calciques [BCC], alpha-bloquants [α-bloquants], inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA] ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [ARA]) pourraient influencer le pronostic CV, en outre de leurs effets antihypertenseurs, n’a pas été démontrée, comme indiqué dans cette diapositive. L’interprétation de nombreuses études confirme qu’un effet au-delà de la simple réduction de la TA a été obtenu ou qu’un médicament ou une classe de médicaments en particulier ont été supérieurs à un autre, étant donné que l’on a observé des réductions quasi-égales des valeurs tensionnelles obtenues avec des régimes thérapeutiques comparés. En revanche, pratiquement le même nombre d’études soutient un effet prédominant sur la réduction de la TA et certaines études peuvent inclure les deux interprétations.

La majorité des études contrôlées avec un médicament actif n’ont pas obtenu des réductions tensionnelles égales avec les régimes testés, par exemple : Dans l’étude ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm), le régime à base d’amlodipine et de périndopril a prévenu un plus grand nombre d’événements CV majeurs et a entraîné moins de cas de diabète que le régime à base d’aténolol et de diurétiques. Cependant, on a noté une différence dans la TA obtenue, qui s’était améliorée de 2,6 et de 1,9 mm Hg (TA systolique et diastolique, respectivement) avec le premier régime, comme le démontre cette diapositive. Dans l’étude ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS), une analyse du sous-groupe hypertendu a révélé que la nifédipine-GITS a réduit la TA d’une valeur additionnelle de 6,6/3,5 mm Hg (systolique/diastolique) par rapport au placebo, ce qui pourrait expliquer les effets bénéfiques de la nifédipine sur le paramètre primaire comprenant la mortalité, l’IM, l’angine réfractaire, l’insuffisance cardiaque décla-rée d’apparition nouvelle, l’AVC débilitant et la revascularisation périphérique dans le sous-groupe hypertendu, ce qui n’a pas été démontré dans la population globale de l’étude. L’étude FEVER (Felodipine Event Reduction) a été menée chez des patients de Chine souffrant d’hypertension modérément compliquée. Une différence dans la TA de 4,2/2,1 mm Hg (systolique/diastolique) obtenue en administrant une faible dose de félodipine conjointement à une faible dose d’hydrochlorothiazide, a été associée à une réduction des événements CV. L’importance des moyens utilisés par un médecin pour réduire la TA et de la question de savoir si cela permet d’améliorer le pronostic clinique dans l’hypertension est un thème qui fait toujours l’objet de débats. Il est très probable que la réduction de la TA joue un rôle clé, mais le médicament pourrait avoir des effets au-delà du contrôle de la TA. Cependant, il est également très probable que certains régimes pharmacologiques ou certaines associations de médicaments sont plus efficaces que d’autres pour réduire la TA ou qu’un contrôle additionnel de la TA peut être accompagné d’un effet bénéfique supplémentaire sur le pronostic.