Cette série de diapositives est fondée sur un rapport des présentations à une séance “Hotline” et à un symposium satellite de la Société européenne de cardiologie, Congrès 2003, qui a eu lieu à Vienne, Austriche du 30 août au 2 septembre 2003. Présenté initialement par : ME Bertrand, M.D.; JP Brassand, M.D.; M Simoons, M.D.; KM Fox, M.D.; et WJ Remme, M.D., le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie – Actualités scientifiques par Gordon Moe, M.D. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine réduisent la mortalité et la morbidité chez les patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche et d’infarctus du myocarde (IM) et chez ceux présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires. Cependant, leur effet à long terme chez une large gamme de patients atteints de coronaropathie, y compris ceux présentant un faible risque, n’a pas été établi. L’étude EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) visait à évaluer les effets de l’inhibiteur de l’ECA, le périndopril, sur la réduction des événements cardiaques chez des patients atteints de coronaropathie stable documentée et ne présentant pas de signes d’insuffisance cardiaque ou de dysfonction du VG. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, a examiné les résultats de l’étude EUROPA présentés récemment et leurs applications cliniques.

EUROPA était une étude multicentrique européenne qui comprenait 424 centres dans 24 pays. La population à l’étude comprenait des hommes et des femmes âgés ≥ 18 ans ne présentant pas de signes cliniques d’ICC et présentant des signes de coronaropathie documentés par : un IM au moins 3 mois avant la visite de sélection; une revascularisation coronarienne au moins 6 mois avant la visite de sélection; des signes angiographiques d’une sténose ≥ 70 % de ≥ 1 artère coronaire majeure; et la présence chez les hommes d’une douleur thoracique et un résultat positif au test à l’effort ou des anomalies régionales du mouvement de la paroi durant l’échocardio-graphie à l’effort ou une scintigraphie nucléaire ou des anomalies transitoires de la perfusion durant la visualisation de la perfusion. Les principaux critères d’exclusion comprenaient la revascularisation planifiée, la tension artérielle systolique (TAS) < 110 mm Hg ou > 180 mm Hg, la tension artérielle diastolique (TAD) > 110 mm Hg, l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) au cours du dernier mois, un taux sérique de créatinine > 150 µmol/L et un taux de potassium > 5,5 mmol/L. Le protocole de l’étude est résumé dans cette diapositive. L’étude consistait en : • une première période initiale de 2 semaines durant laquelle les patients ont reçu le périndopril 4 mg/jour en plus de leur médicament habituel, • une deuxième période initiale de 2 semaines durant laquelle les patients ont reçu le périndopril 8 mg/jour, sous réserve que la dose de 4 mg/jour de périndopril ait été bien tolérée durant la première période initiale. À la fin de la période initiale, une période de traitement à l’insu d’au moins 36 mois a commencé, durant laquelle les patients ont reçu le périndopril 8 mg/jour ou un placebo. Les patients ont continué l’étude jusqu’à ce que le dernier patient ait terminé la période de suivi de 3 ans.

Le recrutement des patients est indiqué dans cette diapositive Le recrutement des patients est indiqué dans cette diapositive. Le suivi a été terminé en avril 2003 et la durée moyenne était de 4,2 ans. Au total, 12 218 patients provenant de 424 centres européens ont été randomisés.

Les caractéristiques de base choisies sont indiquées dans cette diapositive. On notera qu’une proportion élevée de patients recevait des agents antiplaquettaires et hypolipidémiants lors de la randomisation; 81 % des patients ne souffraient pas d’angine.

Le paramètre primaire de l’étude était la mortalité cardiovasculaire, l’IM non mortel et l’arrêt cardiaque suivi d’une réanimation réussie combinés. On notera que le paramètre primaire mixte initial était la mortalité totale, l’IM non mortel, l’angine instable et l’arrêt cardiaque suivi d’une réanimation réussie. Le paramètre primaire modifié reflétait donc la pratique clinique changeante et la définition élargie de l’IM fondée sur des marqueurs plus rigoureux de la nécrose myocardique, tel que recommandé par la Société européenne de cardiologie et l’American College of Cardiology. Les résultats du paramètre primaire sont indiqués dans cette diapositive. Le taux annualisé d’événements n’était que de 2,4 %, ce qui indique que les patients de l’étude EUROPA n’étaient pas une population à très haut risque. Comparativement au placebo, le taux de mortalité cardiovasculaire, d’IM non mortel et d’arrêt cardiaque suivi d’une réanimation réussie combinés était réduit de 10%, 11% et 14 % durant la première, deuxième et troisième année, respectivement après la randomisation. Ces différences atteignaient le seuil de la signification statistique lors de la troisième année. La réduction du risque relatif au cours des 4,2 ans de suivi était de 20%. Les effets bénéfiques du périndopril sur le paramètre primaire étaient constants dans chaque sous-groupe préspécifié, indépendamment de l’âge, du sexe, des antécédents d’IM, de la revascularisation antérieure, de l’hypertension et du diabète, et de l’usage d’agents hypolipidémiants et de bêta-bloquants. Le périndopril a réduit la TAS et la TAD de 5 mm Hg et de 2 mm Hg, respectivement. Les effets bénéfiques signalés sur le paramètre primaire se traduisent en l’avantage absolu de traiter 50 patients pendant une période de 4 ans pour prévenir 1 événement cardiovasculaire majeur. De plus, la réduction du taux d’IM est une preuve supplémentaire que l’inhibition de l’ECA a un effet anti-ischémique, comme l’ont indiqué initialement des études antérieures de référence sur l’IM et l’ICC.

Les résultats en ce qui concerne les paramètres secondaires clés sont indiqués dans cette diapositive. Le périndopril a réduit tous les paramètres secondaires. Cependant, la réduction n’était pas significative pour tous les paramètres, car le taux d’événements était faible pour certains paramètres. On notera la réduction significative de la mortalité toutes causes, de l’IM, de l’angine instable et de l’arrêt cardiaque combinés, qui était le paramètre primaire initial. L’IM mortel et non mortel ainsi que l’ICC nécessitant une hospitalisation ont été également significativement réduits. Le médicament à l’étude a été bien toléré. À la fin de l’étude, 23 % et 21 % des patients dans le groupe périndopril et dans le groupe placebo, respectivement, se sont retirés pour une raison quelconque. Le retrait dû à la toux était légèrement plus fréquent dans le groupe périndopril que dans le groupe placebo (2,7 % vs 0,5 %, respectivement). En revanche, à la fin de l’étude, l’utilisation d’agents antiplaquettaires, d’un traitement hypolipidémiant et de bêta-bloquants a augmenté à 91 %, 69 % et 63 %, respectivement.

Il existe de nombreuses données expérimentales et cliniques sur le périndopril qui démontrent toutes que ce médicament a des propriétés anti-athéroscléreuses directes ou indirectes, comme le démontre cette diapositive. Aussi, la réduction importante du taux d’hospitalisation pour ICC chez les patients ne présentant pas d’antécédents de cette maladie correspond aux observations faites dans les études antérieures sur les inhibiteurs de l’ECA.

L’étude EUROPA confirme les observations faites dans l’étude HOPE, dans laquelle les événements cardiovasculaires ont été réduits chez les patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires. Cependant, comme le démontre cette diapositive, il y avait des différences importantes entre les deux populations à l’étude. Par définition, tous les patients dans l’étude EUROPA souffraient de coronaropathie, alors que dans l’étude HOPE, une proportion importante de patients ont été choisis en fonction de leurs antécédents d’accident cérébro-vasculaire, de maladie vasculaire périphérique ou de diabète (accompagné d’au moins un autre facteur de risque de maladie coronarienne athéroscléreuse). Tous ces facteurs de risque étaient plus fréquents dans la population de l’étude HOPE. En revanche, étant donné que l’étude HOPE était bien antérieure à l’étude EUROPA, un pourcentage plus faible de patients a été traité avec des agents antiplaquettaires, des agents hypolipidémiants et des bêta-bloquants. Ces observations signifient que les patients de l’étude HOPE représen-taient une population à risque plus élevé. En fait, pendant un suivi de plus de 4,5 ans, les auteurs de l’étude HOPE ont signalé un taux de mortalité cardiovasculaire avec le placebo de 8 %, un taux d’IM de 3 % et un taux de mortalité toutes causes de 12 %. Les taux d’événe-ments correspondant pendant 4,2 ans dans l’étude EUROPA étaient de 4 %, 2 % et 7 %, respectivement, soit près de la moitié de ceux dans l’étude HOPE. Pourtant, la réduction du risque relatif d’événements combinés, légèrement supérieure à 20 %, était comparable. Ces données indiquent donc fortement que chez les patients atteints de coronaropathie, qui ne présentent pas nécessairement un risque élevé et qui reçoivent un traitement optimal à titre de prévention secondaire, le traitement par un inhibiteur de l’ECA aurait probablement un effet aussi bénéfique que chez ceux qui présentent un risque plus élevé et reçoivent un traitement moins optimal. En résumé, les résultats de l’étude EUROPA élargissent les indications des inhibiteurs de l’ECA au-delà de la dysfonction du VG, de l’IM et des patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires. Par conséquent, à moins de contre-indications, un inhibiteur de l’ECA tel que le périndopril doit maintenant être envisagé chez tous les patients souffrant de coronaropathie documentée.