Traitement de 1ère ligne chez l’enfant DIU de prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIH-SIDA dans la région des Grands Lac Promotion 10 – Session 3 Médecins – Infirmiers - Psychosociaux Dr Cédric Arvieux – Université Rennes 1

Objectifs pédagogiques Savoir prescrire et surveiller un traitement ARV de 1ère ligne chez l’enfant Connaître les TTT ARV de 1ère ligne recommandés Connaître les spécificité de la prise de traitement chez l’enfant Connaître les effets secondaires des ARV chez l’enfant Pouvoir mettre en place les conditions à la bonne observance et la bonne tolérance du traitement DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Quelques révisions AZT ? EFV ? LPV/r ? Sérologie VIH ? PCR ADN ? INTU (NRTI)… ? INNTI (NNRTI) ? Enfant ?  DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Désiré (1er scenario) Désiré a 6 ans Il est amené par sa tante, qui vous explique que la maman de Désiré est morte du sida il y 2 ans Vous faites le dépistage de Désiré, il est positif Question 1 : Est ce que Désiré est infecté par le VIH ? Question 2 : Qu’allez-vous faire pour savoir s’il à besoin d’un traitement ARV ? Pas de nécessité d’examens complémentaires pour savoir s’il faut débuter le traitement : indication « universelle ». Reprendre le schéma préférentiel de traitement après 3 ans : ABC/3TC/EFV, alternative NVP en place d’EFV ou AZT en place d’ABC. DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Désiré (2nd scénario) Désiré a 6 mois Il est amené par sa tante, qui vous explique que la maman de Désiré vient de mourir du sida Vous faites le dépistage de Désiré, il est positif Question 1 : Est ce que Désiré est infecté par le VIH ? Question 2 : Qu’allez-vous faire pour savoir s’il a besoin d’un traitement ARV ? Revenir sur la notion de l’élimination des Ac maternels (dia suivante) Connaître les différents moyens diagnostiques à cet âge Savoir détecté les signes faisant évoquer l’infection par le VIH Le doute doit toujours bénéficier à la mise en route du traitement Reprendre les notions sur le schéma de traitement < 3 ans : ABC-3TC-LPV – Alternative moins efficace remplacer: LPV-r par NVP. Possibilité de remplacer ABC par AZT (plus de toxicité) DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Diagnostic d’infection à VIH chez l’enfant PCR ARN ou ADN Sérologie VIH Si positive : + PCR Naissance 9 M 18 M 24 M DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Nouvelles recommandations Burundi TESTER et TRAITER On ne se fie pas à la clinique On ne se base pas sur les CD4 On ne se base pas sur l’âge ON TRAITE AVEC LES ARV ! DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Essai CHER : Impact du TARV précoce des enfants asymptomatiques infectés sur la mortalité A. Violari et al, N Engl J Med 2008;359:2233-44. % de mortalité Pas d’ARV - 76 % ARV DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs OMS Juin 2016 Adolescents 10-19 ans Le TARV doit être débuté chez tous les adolescents vivant avec le VIH quel que soit le taux de CD4 En priorité, le TARV doit être initié chez tous les adolescents avec une maladie clinique sévère ou avancée (OMS stade 3 ou 4) et chez ceux avec des CD4 ≤ 350 cell/mm3 Enfants 1an - < 10 ans Le TARV doit être débuté chez tous les enfants âgés de 1 an à < 10 ans vivant avec le VIH quel que soit le taux de CD4 En priorité le TARV doit être débuté chez tous les enfants de moins de 2 ans, ceux à un stade clinique sévère ou avancé (OMS stade3 ou 4) et ceux avec un % de CD4 < 25% (si < 5 ans) ou un taux CD4 ≤ 350 cell/mm3 (si ≥ 5 ans) Enfants < 1 an Le TARV doit être débuté chez tous les enfants âgés de < 1 an vivant avec le VIH quel que soit le taux de CD4 22/09/2018 DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Quel est pour vous l’avantage des nouvelles recommandations Ne pas avoir à faire de CD4 obligatoirement L’examen clinique n’est pas toujours un bon marquer de l’immunodépression : traiter tout les enfants permet d’éviter de les traiter « trop tard » Permet de ne pas perdre les enfants de vue dans la période qui précède le traitement VIH = traitement : une notion facile à comprendre DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Anciennes recommandations Catégorie de personne Action recommandée Enfant de moins de 5 ans Femme enceinte ou allaitante Tuberculose active Coïnfection VIH/VHB Partenaire séropositif dans un couple sérodiscordant Professionnel du sexe VIH+ Homme VIH+ ayant des rapports sexuels avec des hommes   Traiter quel que soit le stade clinique ou le taux de CD4 Autres adultes, adolescents et enfants de plus de 5 ans Traiter si le taux de CD4 est inférieur ou égale à 500 Ou Traiter si le stade clinique OMS est 3 ou 4 (quel que soit le nombre de CD4 ou si CD4 non-disponible) DIU VIH-Sida des Grands Lacs

En dehors des ARV, quels médicaments ? COTRIMOXAZOLE ISONIAZIDE Quelles doses ? DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Prévention des IO DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Aurélien Aurélien à 6 mois Sa maman est décédée dans le mois qui a suivi l’accouchement Son père l’amène à la consultation : Candidose buccale Pneumopathie sévère Vous êtes en rupture de stock de test de dépistage et vous n’avez pas accès à la PCR QUE PROPOSEZ-VOUS ? DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Diagnostic présomptif DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Les recommandations actuelles (2016) On traite tous les enfants… mais avec quoi ? DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Comment traiter les enfants VIH+ de moins de 3 ans Associations d’ARV préférées ABC + 3TC + LPV/r Association alternative AZT + 3TC + LPV/r Circonstances spéciales ABC + 3TC + NVP AZT + 3TC + NVP d4T* + 3TC + LPV/r d4T* + 3TC + NVP Traitement le plus court possible Pas de TDF chez les enfants de moins de 3 ans DIU VIH-Sida des Grands Lacs

LPV/r > NVP aussi chez les enfants non exposés à la NVP Échec virologique à 24 semaines NVP LPV/r < 12 mois 41,5 % 19,4 % > 12 mois 40,6 % 19,2% Tous 40,8 % 19,3% Violary et al. n engl j med 2012 366;25 DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Recommandations au Burundi Age Première intention privilégiée Alternative < 3 ans ABC +3TC+LPV/r AZT+3TC+LPV/r   3 ans à 10 ans ABC+ 3TC + EFV ABC+ 3TC + NVP AZT+ 3TC + NVP (ou EFV) Plus de 10 ans Voir schémas de l’adulte (possibilité d’utiliser le TDF) Argumentaire OMS 2016 A systematic review was conducted to assess the efficacy and safety of ABC-containing regimens compared to AZT and TDF-containing regimens. Only one randomized controlled trial was identified, involving the comparison of different NRTI backbones in combination with NNRTI in a large cohort of African children. This study (318) demonstrated that ABC and AZT were comparable in their clinical, immunological and virological response, as well as safety and tolerability. However, the choice of first-line NRTIs affects second-line ART, and failure of AZT results in the accumulation of thymidine analogue mutations, reducing susceptibility to ABC or TDF in a subsequent regimen (if two or more thymidine analogue mutations are present). For these reasons, ABC + 3TC should remain the preferred option for the first-line NRTI backbone in children in this age group. The systematic review did not identify any study that directly compared TDF with AZT or ABC. The United States Food and Drug Administration (US FDA) and European Medicines Agency approved the use of TDF in children older than 2 years of age in 2011 (319,320), providing an opportunity to offer the same regimen to both adults and children. Harmonizing treatment recommendations with adult regimens could improve children’s access to ART. Other benefits of TDF include the ability to combine it with 3TC and EFV to create a potent once-daily regimen for children (321,322). In addition, the fact that HIV resistance to TDF – specifically the K65R mutation – can enhance the antiviral effect of AZT in subsequent regimens may make TDF a good choice for first-line therapy (323–325). However, experience with TDF in young children is limited, and although TDF has been associated with reduced bone mineral density (326), the dynamics, persistence and long-term impact (future patterns of growth and fracture risk) of these changes are not well defined. A systematic review on TDF toxicity (327) showed a decline in renal function parameters over time (creatinine clearance, hypophosphataemia, estimated glomerular filtration rate [eGFR]) and a reduction in bone mineral density at 24 weeks, suggesting that TDF toxicity among children and adolescents could be similar to that seen in adults (328,329). However, data are still lacking, and renal and bone toxicities in growing children and adolescents remain a concern. In addition, TDF formulations for younger children are not widely available and, to date, there are no TDF-containing paediatric FDCs. ABC shares many of the benefits of TDF (once-daily dosage and a favourable resistance profile) but, in contrast to TDF, ABC has been better studied in children and is generally well tolerated, without the risks of bone and renal toxicity. ABC is also available in paediatric FDC formulations but is significantly more costly than other NRTIs. Furthermore, among people with the HLA-B*5701 allele, it can cause a potentially fatal hypersensitivity. While hypersensitivity can affect 3–4% of Caucasian and Asian children, it is very rare among African children (330). A systematic review demonstrated that ABC does not lead to higher rates of toxicity or discontinuation and can be safely used for first-line or second-line ART in children and adolescents (331). The review of evidence conducted in 2013 indicated that EFV has a better short-term toxicity profile and is associated with better virological response than NVP (332,333). Nevertheless, most children are currently treated with regimens that contain NVP due to the availability of FDCs, whereas in adults, EFV is increasingly being selected as the preferred NNRTI. Children who are well controlled and stable on NVP-containing regimens do not need to substitute EFV for NVP, but EFV would be a better choice for those initiating ART with other once-daily drugs. En juin 2016, l’OMS a introduit la possibilité d’utiliser le TDF en alternative aux régimes préférentiels après 3 ans Régimes altéernatifs proposés ABC + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV (or NVP) TDF + 3TC (or FTC) + EFV (or NVP) DIU VIH-Sida des Grands Lacs

ARV validés chez l’enfant en 2016 < 3 ans INTI INNTI autres molécules Préférentiels AZT, ABC, 3TC, FTC LPV-R Alternatives NVP Raltegravir (RLT) Anciens d4T, ddI - > 3 ans INTI INNTI autres molécules Préférentiels AZT, ABC, 3TC, FTC EFV s Alternatives TDF NVP LPV-r Raltegravir (RLT) Atazanavir-r (ATV-r) Anciens d4T, ddI - DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Principe important chez l’enfant Adapter au poids et/ou à l’âge DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Posologies chez l’enfant DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Formes combinées ARV Présentation en mg Nombre de comprimés, capsules ou sachets par tranche de poids 3kg- 5,9kg   6kg-9,9kg 10kg-13,9kg 14kg-19,9kg 20kg-24,9kg 25kg-34,9kg M S AZT + 3TC 60/30 1 1.5 2 2.5 3 Dose adulte AZT+3TC+NVP 60/30/50 ABC + 3TC ABC+AZT+3TC 60/60/30 ABC+3TC+LPV/r 30/15/40/10 4 5 6 - AZT+3TC+LPV/r DRV/r 120/20 ATV/r 100/33 ABC+3TC+EFV 150/75/150 1,5 2,5 DIU VIH-Sida des Grands Lacs M : Matin --- S : Soir

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Lucie, 1er scenario Lucie a 5 ans, elle pèse 20 kg Elle est amenée par sa maman, qui est séropositive, car elle va mal depuis plusieurs semaines Amaigrissement, difficulté à manger, toux, fièvre Le dépistage du VIH est positif L’examen des crachats est BK + Que proposez-vous ? Débuter d’abord les anti-TB Débuter les ARV dans les 8 semaines (recommandation forte de l’OMS) sauf si les C4 sont < 50 (dans les deux semaines dans ce cas) Lucie a plus de 3 ans, donc on peut utiliser ABC-3TC-EFV DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Lucie 2nd scenario Lucie a 5 ans, elle pèse 20 kg Elle est sous AZT-3TC-NVP depuis 4 mois Clinique Amaigrissement, difficulté à manger, toux, fièvre L’examen des crachats est BK + Que proposez-vous ? On ne peut garder la NVP, mais l’âge autorise le passage à l’EFV (en contrôlant l’absence d’échec virologique si possible, mais ici le traitement est récent, on est plutôt dans un unmasking IRIS) DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Lucie 3ème scenario Lucie a 2 ans, elle pèse 12 kg Elle est sous AZT-3TC-LPV/r depuis 4 mois Clinique Amaigrissement, difficulté à manger, toux, fièvre L’examen des crachats est BK + Que proposez-vous ? On ne peut pas utiliser l’EFV à cause de l’âge, ni poursuivre le LPV/r du fait des interactions : on va proposer une trithérapies d’INTI (AZT-ABC-3TC) DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Traitement antituberculose Age Recommandations de traitement ARV Enfant déjà sous traitement antituberculose qui débute le TARV  Moins de 3 ans AZT + 3TC + ABC   3 ans à 10 ans ABC+3TC+EFV Alternatif AZT+3TC+EFV AZT+3TC+ABC Enfant qui débute le traitement anti Tuberculose en étant déjà sous TARV Schéma ARV contenant NVP ou EFV  Moins de 3ans Continuer le schéma contenant EFV ou substituer NVP par EFV si le schéma contient la NVP et garder les autres molécules Schéma ARV contenant LPV/r Moins de 3ans Continuer le schéma contenant LPV/r en doublant la dose de LPV/r Substituer le LPV/r par EFV Si l’enfant a des antécédents d’échec thérapeutique sous schéma basé sur la NVP ou EFV donner : Ou continuer le schéma contenant LPV/r en doublant la dose de LPV/r Envisager une consultation avec des spécialistes pour construire un schéma thérapeutique de deuxième intention. DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Interactions médicamenteuses inhibition :rifampicine/INNRT NVP EFV rifampicine Diminution du niveau de la NVP de 20 à 58 % Diminution du niveau de l’EFV de 25 % Ne pas utiliser la NVP sauf si nécessité absolue L’EFV peut être utilisée en gardant les mêmes doses. DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Interactions médicamenteuses inhibition : rifampicine/IP LPV/r rifampicine Diminution de l’ASC de 75 % Augmenter le ritonavir pour que LPV/r = 1 ou doubler la dose de LPV/r DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Effets secondaires DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Grands principes de gestion (OMS 2016) Conduite à tenir en fonction de la sévérité Grade 1 : pas de changement Grade 2 : continuation du traitement ARV , traitement symptomatique, puis si pas d’amélioration, changement de la molécule incriminée Grade 3 : changement de la molécule incriminée Grade 4 : arrêter immédiatement le traitement, gérer l’EI et après rétablissement, réintroduction éventuelle du traitement ARV modifié DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Quels effets secondaires des ARV de 1ère ligne connaissez-vous ? DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Principaux effets secondaires des ARV de 1ère ligne chez l’enfant INRT surveiller AZT Anémie, neutropénie Intolérance gastrointestinale sévère Hb NFS ABC Réaction d’hypersensibilité Exceptionnel si pas HLA B5701 clinique 3TC peu TDF Os : diminution de la densité osseuse, ostéomalacie, fractures osseuses Rein : atteinte tubulaire, syndrome de Fanconi Créatininémie TRP (Phosphore) Protéinurie

Principaux effets secondaires des ARV de 1ère ligne chez l’enfant INNRT surveiller NVP Foie :Hépatite aigue symptomatique Peau : Réaction d’hypersensibilité : Rash cutané avec menace vitale Transaminases clinique EFV Troubles du SNC IP LPV-r Troubles digestifs (diarrhées)

Problèmes en rapport avec la prise d’ARV chez l’enfant Problèmes majeurs liés au médicament : Disponibilité des ARV pédiatriques Difficultés à l’évaluation des besoins Faible nombre d’enfants traités Difficultés de conservation des ARV (sirop) Durée de validité courte Lenteur des processus d’approvisionnement Inadaptation des formes galéniques Goût Nombre de prises (formes combinées) DIU VIH-Sida des Grands Lacs

Condition de réalisation d’une bonne observance SAVOIR : connaissances et compétences VOULOIR motivations et convictions POUVOIR : minimum vital, s’exprimer, ne pas se cacher, prendre ses traitements

Comment mettre l’enfant dans de bonnes conditions de traitement La préparation au traitement Rôle de l’entourage +++ Plusieurs étapes avant l’initiation Expliquer le pourquoi (outils pédagogiques +++) Montrer les traitements Préciser les modalités de prise Indiquer les infos sur les boites Expliquer les effets secondaires possibles Fixer le rythme de suivi Dates +/- Rapporter les médicaments non pris Avant tout traitement ARV, une préparation à la prise des médicaments en vue d’une meilleure observance est indispensable. – La préparation au traitement vise le plus souvent la personne de la famille en charge des soins de l’enfant, mais tout autre membre de la famille élargie pouvant jouer un rôle dans le suivi de l’enfant devrait être impliqué (frère, sœur, tante, etc.). – Elle se fait en plusieurs étapes : - expliquer la raison du traitement et les médicaments - montrer les différents médicaments que l’enfant aura à prendre ; - préciser les horaires de prise par rapport aux repas, en insistant sur la nécessité de prendre les médicaments tous les jours, au même moment de la journée ; - donner les informations nécessaires concernant le goût des médicaments ; - Inscrire les doses et les instructions de prise sur les boîtes de médicaments et remettre la première dotation de médicaments ; - déterminer le lieu et les bonnes conditions de stockage des médicaments ; - expliquer les effets secondaires pouvant survenir au début du traitement, la façon de les reconnaître et les situations dans lesquelles l’enfant devra être revu en consultation ; - fixer la date du premier rendez-vous de suivi, en demandant éventuellement de rapporter à cette occasion les médicaments restants, afin de pouvoir mieux évaluer l’observance. • Une ou deux visites avant le démarrage effectif du traitement peuvent être nécessaires, en fonction des conditions sociales et du degré de compréhension des informations par le chargé de soins de l’enfant. • Au cours du suivi, il est important d’évaluer régulièrement la tolérance et l’efficacité du traitement, en interrogeant le chargé de soins, en examinant l’enfant et en s’aidant si nécessaire de la biologie. DIU VIH-Sida des Grands Lacs

DIU VIH-Sida des Grands Lacs Murakoze ! DIU VIH-Sida des Grands Lacs