Immunologie générale Michel Moutschen

Immunologie Etude des mécanismes responsables de l’immunité Immunité (munus : charge; immunitas : dispense ou exemption de charge) –Larousse médical 1866 (contre la variole)

Perspectives historiques variole vaccine Pasteur

Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire Immunité humorale –qui peut être transmise par le transfert d’« humeurs » d’un patient à l’autre (ou d’un animal expérimental à l’autre) Immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire) –qui ne peut être transmise par le transfert de sérum mais nécessite le transfert de cellules

Immunité humorale quelque chose présent dans le sérum (liquide acellulaire qui persiste après la coagulation du sang) a le pouvoir de neutraliser et de précipiter les toxines, d’agglutiner les bactéries –antitoxines, précipitines, agglutinines = anticorps

Immunité humorale Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous des immunoglobulines (Ig) –globulines = protéines globulaires, peu solubles dans l’eau, solubles dans les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions , , et . Les immunoglobulines sont des  -globulines

Immunité à médiation cellulaire expériences de transfert de la protection contre la tuberculose chez le cobaye –identification du lymphocyte comme support de la protection transférée (fin des années 1950) Lymphocyte T

Immunité humorale Attention : l’immunité humorale est transmise par les immunoglobulines mais les immunoglobulines sont synthétisées par des cellules (qui participent donc aussi à la réponse humorale) Lymphocyte B

Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire Pour certaines maladies infectieuses : immunité humorale Pour d’autres : immunité à médiation cellulaire

Antigènes et réponses immunitaires Antigène : substance douée de la propriété de provoquer une réponse immunitaire –soit humorale : synthèse d’immunoglobulines ou anticorps –soit à médiation cellulaire Réponse immunitaire –reconnaissance : afférence –réponse sensu stricto : efférence ou fonction effectrice –mémoire

Deux propriétés fondamentales des réponses immunitaires Spécificité Diversité

Sélectivité - diversité Deux grandes théories –Selective theory 1900 –Instructional theory 1930

Sélectivité - diversité Deux grandes théories –Selective theory 1900 –Instructional theory 1930 Théorie de la sélection clonale (1950)

Théorie de la sélection clonale (1) Chaque cellule immunitaire (lymphocyte T ou lymphocyte B) possède à sa surface des récepteurs qui lui permettent de reconnaître un seul antigène La diversité est dès lors une propriété du système immunitaire pris dans son ensemble

Théorie de la sélection clonale (2) Les cellules de chaque spécificité préexistent à la première rencontre avec l’antigène correspondant

Théorie de la sélection clonale (3) La réponse à l’antigène implique une prolifération de la cellule qui possède les récepteurs correspondants : c’est donc un clone de cellules qui possèdent les mêmes récepteurs qui va répondre (qui va être sélectionné par l’antigène)

Base de la diversité...

Base de la diversité Réarrangement aléatoire de segments de gènes (recombinaison)

Immunité naturelle et immunité adaptative Immunité naturelle ou non adaptative ou non spécifique –les cellules phagocytaires (polynucléaires, macrophages, cellules dendritiques) –les cellules tueuses naturelles (NK) Immunité adaptative ou acquise ou spécifique –les lymphocytes T, les lymphocytes B, les immunoglobulines

La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

Immunité naturelle (Innate Immunity)  Cellules dendritiques  Macrophages  Polynucléaires

Immunité naturelle Immunité naturelle = immunité non acquise = immunité non spécifique

La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents… Immunité adaptative  Lymphocytes T  Lymphocytes B  Immunoglobulines

La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents… Immunité adaptative  Lymphocytes T  Lymphocytes B

DC M  PN Immunité non adaptative Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes Gram - Lipopolysaccharide (LPS) Gram + Peptidoglycans Acide lipotéichoïque ChampignonsMannans

Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile… Immunité non adaptative

Immunité adaptative Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles). Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population

Immunité adaptative Quatre propriétés fondamentales –spécificité antigénique –diversité des antigènes reconnus –mémoire –discrimination du soi et du non-soi

Les cellules de l’immunité Lymphocytes B BCR

Lymphocytes B

Moelle osseuse Cellules naïves mais matures Lymphocytes B

Cellules B naïves mais matures Cellules B mémoires Antigène Plasmocytes

Lymphocytes T Thymus Les cellules qui quittent la moelle hémato- poïétique sont des cellules immatures, des précurseurs! Les lymphocytes T naïfs matures sont formés dans le thymus (passage obligé)

Lymphocytes T Pas de sécrétion d’immunoglobulines Un récepteur membranaire pour l’antigène : le TCR –T cell receptor

Différence fondamentale entre la reconnaissance de l’antigène par les immunoglobulines et par le TCR!!!

Reconnaissance par les immunoglobulines (soit BCR ou anticorps solubles) Reconnaissance directe de l’antigène (protéique ou non protéique)

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T

T L’antigène (protéine) doit être coupé en petits morceaux (peptides) dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T L’antigène doit être coupé en petits morceaux dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC MHC

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la présentation du peptide par la molécule MHC se déroule exclusivement dans un espace intracellulaire MHC

Comment l’antigène entre-t-il dans la cellule? T MHC

Deux cas de figure!

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire MHC T

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) MHC T

Selon l’origine intracellulaire ou extracellulaire de l’antigène, le type de cellule présentatrice d’antigène, le type de molécule MHC et le type de lymphocyte T qui répond sont différents!

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = antigène exogène T Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B MHC II CD4

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) = antigène endogène MHC I T Toutes les cellules capables de synthétiser des protéines (les cellules nucléées) CD8

Deux types de lymphocytes T

Deux fonctions différentes T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur

Lymphocytes T CD4 (auxiliaires) Initient et amplifient l’activation des autres cellules du système immunitaire –adaptatif lymphocytes B (réponses humorales) lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques) –naturel macrophages, cellules natural killer (NK)

Le lymphocyte T CD4 est la clé de voûte du système immunitaire Le virus VIH tue sélectivement les lymphocytes T CD4 et provoque un déficit majeur de toutes les fonctions immunitaires, c’est le SIDA

La fonction auxiliaire du lymphocyte T CD4 dépend à la fois de facteurs solubles sécrétés (les cytokines) et d’interactions directes de cellule à cellule

Les cytokines Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires Il existe de multiples cytokines différentes Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique –l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles

Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont souvent bidirectionnelles

Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

Deux fonctions différentes T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur

Lymphocyte T cytotoxique (CD8) la reconnaissance de l’antigène+molécule MHC I induit la mort de la cellule qui présente l’antigène

Lymphocyte T cytotoxique (CD8) rôle fondamental dans l’élimination des cellules infectées par des virus

La spécialisation des différents bras de la réponse immunitaire Immunité naturelle –première ligne de défense, présentation des antigènes aux lymphocytes auxiliaires CD4 Immunité humorale –défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, stade précoce de certaines infections virales) Immunité à médiation cellulaire –défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries intracellulaire, cellules cancéreuses)

Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

Les organes lymphoïdes Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature –lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os –lymphocytes T : thymus

Thymus différenciation de lymphocytes T matures à partir de précurseurs hématopoïétiques acquisition d’un TCR (phénomène de recombinaison aléatoire) sélection des lymphocytes T dont le TCR reconnaît les peptides présentés par les molécules MHC élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des antigènes du soi.

Thymus

Les organes lymphoïdes Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)

D’où vient l’antigène? des espaces interstitiels –récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions lymphatiques du sang –filtrage dans la rate du tube digestif ou des voies respiratoires –filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT)

D’où vient l’antigène?

Que trouve-t-on dans les organes lymphoïdes secondaires? des lymphocytes T et B des cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) des cellules qui contribuent à l’architecture de l’organe et facilitent les interactions cellulaires (cellules du stroma) –cellules folliculaires dendritiques

Les organes lymphoïdes secondaires sont très compartimentés... les follicules sont les zones où les réponses humorales sont élaborées (avec l’aide des lymphocytes T auxiliaires)