TRAIETMENT ORAL DU DIABETE TYPE 02 ET STRATEGIE THERAPEUTIQUE Dr. ZAIOUA–A ENDOCRINOLOGIE/HMRUC ENDOCRINOLOGIE 5EME ANNÉE 03/06/2018

Projections mondiales de la pandémie du diabète : 2007-2025 EUR NA 53,2 M 64,1 M ↑20 % SEA 28,3 M 40,5 M ↑43,0 % 46,5 M 80,3 M ↑73 % AFR SACA 10,4 M 18,7 M ↑80 % Monde 2007=246 M 2025=380 M ↑54 % 16,2 M 32,7 M ↑102 % WP 67,0 M 99,4 M ↑48 % 2007 2025 M=million (million) ; AFR=Africa (Afrique) ; EMME=EMME=Eastern Mediterranean and Middle East (Méditerranée orientale et Moyen Orient) ; EUR=Europe (Europe); NA=North America (Amérique du Nord) ; SACA=South and Central America (Amériques du Sud et Centrale) ; SEA=South-East Asia (Asie du Sud-Est) ; WP=Western Pacific (Pacifique Occidental). Comité de Diabetes Atlas. Diabetes Atlas. 3e éd. IDF. 2007

LE DIABETE TYPE 02: UNE MALADIE EVOLUTIVE

PHYSIOPATHOLOGIE

Déficit de l’insulinosecretion Diabète de type 2 : un trouble hétérogène Facteurs D’environnement Obésité Insulinoresistance Glucotoxicité Prédisposition génétique Hyperglycémie (Diabète type 2) Glucotoxicité Déficit de l’insulinosecretion

Des mécanismes multiples et évolutifs… Cellule b des îlots de Langerhans Sécrétion d’insuline abaissée Augmentation d’HGP Diminution du recaptage de glucose HGP=hepatic glucose production (production de glucose hépatique)

Des mécanismes multiples et évolutifs… L’Octuor octal Cellule b des îlots de Langerhans Sécrétion d’insuline abaissée Diminution de l’effet de l’incrétine Augmentation de la lipolyse, adipokines Cellule a des îlots de Langerhans Augmentation de la réabsorption de glucose Augmentation de la sécrétion de glucagon Augmentation de HGP Diminution du recaptage de glucose Anomalies de la régulation de la prise alimentaire

THERAPEUTIQUE

PRISE EN CHARGE Globale multifactorielle évolutive complexe

BUT DU TRAITEMENT Le traitement oral vise à normaliser les glycémies avec comme objectifs : A court terme, de faire disparaître les symptômes cliniques du diabète et améliorer ainsi le confort de vie du malade. A long terme, de prévenir ou à défaut de retarder l’apparition des complications dégénératives diabétiques

OPTIONS THERAPEUTIQUES (moyens) modification du style de vie:++++ alimentation saine; activité physique régulière; perte pondérale. Interventions pharmacologiques: plusieurs classes, plusieurs sites d’action: Insulinosensibilisateurs: biguanides; glitazones; Insulinosecretagogues: sulfamides et glinides; la voie des incrétines (les anti DPP4; analogues GLP1) Limiter l’absorption intestinale des sucres: inhibiteurs des α glucosidases; inhibiteurs des SGLT2 les insulines.

Histoire des Antidiabétiques… Progrès récents Dosage HbA1c Résultats UKPDS Analogues Insuline lente Inhibiteurs SGLT-2 Glitazones Analogues Insuline rapide Sulfamides Inhibiteurs DPP-4 Insuline Metformine Agonistes GLP-1 Inhibiteurs α Glucosidase Glinides 1994 1995 1921 1957 2000 2006 2005 2012 1956 1997

SGLT2 Cellule b Insulines ,glitazones , biguanides Analogues GLP1; ↑↑ de l'insulinosecrertion Sulfamides,glinides, incretines ↘↘ de la lipolyse Insulines ,glitazones , biguanides ↑↑ de l’effet de l’incrétine Analogues GLP1; anti-DPP4 Cellule a ↘↘Apport alimentaire IαG, biguanides , incretines ↘↘ de la sécrétion de glucagon Incretines, analogue d’amyline Augmentation de la réabsorption de glucose SGLT2 ↘↘de PHG Biguanides ,glitazones ,insulines ↑↑du recaptage de glucose Biguanides ,glitazones , insulines ↘↘ de l’appétit incrétines

BIGUANIDES

RAPPEL PHARMACOCINETIQUE Actuellement une seule molécule: BIGUANIDE RAPPEL Actuellement une seule molécule: La metformine (glucophage®) : utilisée dans plus de 90 pays depuis 1957 (USA : 1996) La phenformine et La buformine : retirées du marché dans les années 70 pour association reconnue avec l’acidose lactique C’est un anti hyperglycémiant, anti- diabétique vrai qui ne donne pas d’hypoglycémies. PHARMACOCINETIQUE Demi vie plasmatique:5H Pas de métabolisme hépatique Pas liaison aux protéines plasmatiques Elimination : 80% rein.

BIGUANIDE MECANISMES D’ACTION Action sur la glycemie: -diminution de la PHG : par  de la néoglucogenèse hépatique (à partir des lactates surtout),glycémie à jeun+++ (sans hypoglycémies). - augmente la sensibilité à l’insuline (augmente la captation du glucose au niveau du muscle et tissus adipeux). -Ralentissement de l’absorption intestinale du glucose : réduction de l’importance des pics glycémiques postprandiaux. Action sur Fdr cardiovasculaires et l’hemostase : - Protecteurs vasculaires par son action sur l’hyperinsulinisme:↓TG et LDL,↓TA; ↓agrégalibilité plaquettaire… Effets sur l’appétit et le poids : Les biguanides auraient un effet anorexigène et favoriseraient la perte du poids

 DCI DT2 Dosage/ cp (mg) Elimination (p 100) Posologie Chlorhydrate BIGUANIDE DCI  Dosage/ cp (mg) Elimination (p 100) Posologie Chlorhydrate de métformine Glucophage 500 850 1000 Rénale 2000 3000 Embonate Stagid 700 2800 DT2 Vidal 2002 Dorosz 2002

EFFETS SECONDAIRES Troubles digestifs: Réactions allergiques pesanteur épigastrique , ballonnement abdominal, nausées/vmsts , diarrhée, et inappétence. La prévention :l’augmentation très progressive de la posologie et la prise du médicament au milieu des repas. Réactions allergiques Carence en vit B12 Acidose lactique : -rare -non respect des contre-indications+++ rarement un surdosage. pronostic très péjoratif. BIGUANIDE

CONTRE-INDICATIONS : -Cétose diabétique -grossesse -insuffisance rénale, respiratoire, hépatique ou cardiaque (devant tout état d’hypoxie ou d’anoxie) -chirurgie avec anesthésie -radio avec produit de contraste iodé: arrêt 48 à72h avant et après. BIGUANIDE

INDICATIONS : Diabète type 2 : Autres indications: d’emblée en association avec les RHD(qq soit le poids). En association avec les autres classes ou avec l’insuline. Autres indications: -Syndrome des OPK -syndrome métabolique……. -diabète type 01 (obèse ou pour↓ les besoins en insuline) BIGUANIDE

LES GLITAZONES (THIAZOLIDINEDIONES)

LES THIAZOLIDINEDIONES les thiazolidinediones (TZD) constituent une nouvelle classe d’ADO qui améliorent la sensibilité périphérique à l’insuline . Une seule molécule : Pioglitazone (non disponible en Algerie). PHARMACOCINÉTIQUE Pioglitazone (Actos®) Nombre d’administration par jour 1 Dosage 15 à 30 mg/j Métabolisme Hépatique Voies d’élimination 70% à 80 biliaire15 à 30 urinaire

MÉCANISME D’ACTION Activateurs des récepteurs nucléaires PPAR γ. Les récepteurs PPAR (Peroxysome Proliferator Activated Receptor) sont des facteurs de transcription. 3 sous-types de PPAR (α, β, γ ). Expression différente dans les tissus. Rôle: différenciation cellulaire et l’homéostasie glucidique. GTZ agissent essentiellement sur le métabolisme lipidique: différenciation des pré-adipocytes en adipocytes matures, métaboliquement plus actifs et sensibles à l’insuline. Ils baissent la glycémie en réduisant l’insulino-résistance au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie

MÉCANISME D’ACTION

LES EFFETS SECONDAIRES oedemes des MI: leur fréquence est augmentée en cas d’association avec l’insuline ,dû à la rétention hydro-sodée. Prise de poids: de 0.5 à 04 kg surtout les 06 premiers mois de TRT (rétention hydro-sodée ,redistribution des graisses). L’hypoglycémie: association avec les sulfamides , rare ou nulle si monothérapie ou association avec la metformine. Toxicité hepatique: avec la troglitazone (retirée du marchée);surveillance du bilan hépatique avt et pds TRT. Risque néoplasique???:

CONTRE INDICATIONS Insuffisance hépatique (transaminases avt et pds le TRT). Insuffisance cardiaque ou antecedents d’insuffisance cardiaque. Ne pas utiliser en cas de grossesse ou d’allaitement. En association avec l’insuline??? (par precaution). Polypose colique (par précaution).

INSULINOSECRETAGOGUES Les SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS Les GLINIDES Les MEDICAMENTS DE LA VOIE DES INCRETINES

RAPPEL-PHARMACOCINETIQUE découvertes au cours de la 2ème guerre mondiale par Janbon et Loubatières (sulfamides antibacteriens). possèdent toutes un groupement moléculaire commun : le « groupe sulfonylurée » qui confère à ces substances la plus grande partie de leur effet hypoglycémiant. à prendre 15 min avant les repas (absorption complète) Action sur la glycémie postprandiale ± la glycémie à jeun Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE: interactions médicamenteuses et effet rémanent. Métabolisme :hépatique important (interactions mdmteuses) Elimination : principalement rénale Ils passent la barrière foeto -placentaire.

MECANISME D’ACTION L’action pancréatique : Les SH : agissent sur la cellule  du pancréas. - libération d’insuline préformée - aucun effet sur la synthèse proprement dite - inefficaces en cas d’insulinocarence - Il est inutile d’associer deux SH entre eux.

SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS: DCI Spécialité Présentation Posologie élimination 2eme génération: Glibenclamide Glimepiride Gliclazide gliquidone Daonil Amarel Diamicron Diamicron LM Glurenor 2.5 mg-5 mg 1-2-3-4 mg 80 mg 30mg 30 mg 1- 3 cp 1- 6 mg 1 – 3 cp 1- 4 cp ½ cp – 3 cp Biliaire 60% Bil-rénale Rénale Renale

Effets secondaires les hypoglycémies++++: graves, mortels dans 10 % des cas, prolongée→resucrage intense et prolongé ,favorisé par : IH , IR, les erreurs diététiques , ,l’alcool ,médicaments . réactions allergiques : prurit, éruptions cutanées variées. hématologiques : leucopénie, thrombopénie, anémie. prise de poids +++ :modérée liée à la sécrétion d’insuline. digestifs : embarras gastro-intestinal ,rare

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Les interactions peuvent être de plusieurs types : Potentialisation de l’action hypoglycémiante des SH: -Même mécanisme d’action : les sulf antibactériens (Bactrim®) -Modification de leurs métabolismes (inhibition enzymatique) : miconazole, fluconazole -Diminution de leur liaison aux protéines plasmatiques: AINS, Aspégic, phénylbutazone, dextropropoxyphène (Diantalvic®) -Diminution de leur élimination: médicaments entraînant une IRA -Amélioration de la tolérance au glucose: IEC, ARA2 Diminution de l’effet hypoglycémiant des SH: danazol (Danatrol®), chlorpromazine (Largactil®), corticoïdes et progestatifs macrodosés (effet diabétogènes), diurétiques thiazidiques, furosémide inhibent l’insulinosécrétion).

CONTRE INDICATIONS contre indications temporaires : -diabète avec cétose ou hyperosmolarité - chirurgie majeure. -grossesse →insulinothérapie temporaire. contre indications définitives : - allergie aux sulfamides. - insuffisance hépatique. - insuffisance rénale avancée. (préférer les SH à élimination biliaire) L’insulinothérapie est impérative et définitive. - diabète type 01 - complication dégénérative sévère (oculaire, rénale ou d’une neuropathie) l’insulinothérapie est préférée aux SH.

LES GLINIDES Les glinides sont des « sulfonylurées » amputées de leur grpmt sulfonylurée (apparentés aux SH). Même mécanisme d’action que celui des SH (site de liaison au récepteur ≠ des SH et action moins puissante et moins durable). 1/2 vie: courte (1H):action rapide et brève (risque hypog↓) . élimination biliaire: 90% Glycémies postprandiales+++. Effets faible sur la GAJ:(associer un insulinosensibilisateur+++). Souplesse de prise : un repas =une prise Répaglinide NovoNorm® (0,5, 1 et 2 mg) Dose max :4X4=16mg

REPAGLINIDE (NOVONORM): Contre-indications Grossesse , allaitement Insuffisance hépatique Effets secondaires Hypoglycémie moindre Prise de poids (faible) Autres glinides :Natéglinide( starlix®)

LES INCTRETINES

Le terme « incrétines » a été utilisé pour décrire des facteurs produits par la muqueuse intestinale stimulant la sécrétion d’insuline en réponse à l’ingestion de nutriments. Et celui « effet incrétine » pour décrire l’observation selon laquelle une quantité de glucose administrée par voie orale entraîne une réponse insulino-sécrétrice plus grande que la même quantité administrée par voie intraveineuse. La premiére incretine a eté isolée en 1973 Glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP). La découverte en 1984 de la seconde incrétine dénommée Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) est issue du clonage et du séquençage du gène du proglucagon

EFFET INCRETINE HGPO & perfusion IV Glucose (mg/dL) Insulin (pmol/L) 200 400 Oral IV 150 300 100 200 50 100 To more precisely quantitate the incretin effect, glucose was infused intravenously (IV) at a rate necessary to reproduce the plasma glucose profile observed after a 50 g oral glucose load. This slide demonstrates that superimposed glucose profiles obtained during the IV vs. oral glucose administration studies were virtually indistinguishable (left panel) In contrast, a much greater increment in plasma insulin levels was observed following oral glucose loading (right panel). The difference between the insulin curves obtained during the oral vs. IV glucose loads is attributed to the gut-derived non-glycemic -cell stimulus and illustrates the “incretin effect.” -30 30 60 90 120 150 180 210 -30 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) Time (min) Cet effet représente environ 50 à 70 % de l’insuline sécrétée en situation d’absorption de nutriments

Le mot incrétine IN. CRE. TIN. GIP GLP-1 IN. CRE. TIN. Intestine Secretion Insulin Hormones dont la sécrétion intestinale est stimulée par la prise alimentaire Potentialisent l’effet du glucose sur la sécrétion d’insuline

L’effet incrétine est principalement lié au GLP-1 GIP

Effets physiologiques du GLP-1 Coeur ↘ PAS Amélioration de la fonction endothéliale

 captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Effets des incrétines Ingestion d’aliment  captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux ↑↑ Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Contrôle du glucose plus stable Tube digestif Libération des incrétines par le TD Pancréas Beta cells Alpha cells Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules . La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules  du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules  du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux) . L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5 GLP-1 Glucagon Glucose dépendante par les cellules  (GLP-1)  libération de Glucose dans le sang par le foie References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in type 2 diabetes: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Diabète de type 2 : altération de l’effet incrétine 20 à 35 % 50 à 70 % L’effet incrétine est diminué la sécrétion de GLP-1 est diminuée, Mais son action est préservée. Donc intérêt particulier pour le GLP-1 Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52

Rapide inactivation (≤ 2 min) MAIS……. Le GLP-1 et le GIP ont une 1/2 vie de deux (02) minutes. dégradés par une enzymes la dipeptidyl peptidase IV qui est une enzyme ubiquitaire. Repas Rapide inactivation (≤ 2 min) Enzyme DPP-4 Libération de GLP-1 GLP-1 (7–36) Actif “Produit Inactif"

Rapide inactivation (≤ 2 min) Repas Rapide inactivation (≤ 2 min) Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Libération de GLP-1 Analogues GLP1 Résistant à la DPP-4 GLP-1  GLP-1 (7–36) Actif “Produit Inactif"

AGONISTES GLP-1 Administration sous-cutanée Plusieurs molécules Exenatide (Byetta®): 2/jour Liraglutide (Victoza®): 1/jour (Disponible en Algérie) Exenatide LAR 1x/semaine Semaglutide 1x/semaine

Les anti-DPP IV (Gliptines)

GLIPTINES: VOIE ORALE SITAGLIPTINE Commercialisée en Algérie avril 2014 SITAGLIPTINE Januvia® Xelevia ® Dalvex ® : 100 mg/jour PO (Janumet® asssociation) : VILDAGLIPTINE Galvus ® : 2 X 50 mg/jour PO disponible en Algerie (Eucreas® association) Réduction moyenne de l’HbA1c de 0.7% Effet hypoglycémiant moindre que la metformine et les sulfamides/glinides Pas d’hypoglycémies Effet neutre sur le poids N’est plus disponible??

INHIBITEURS DE DPP-4 DCI commercial Posologie Nombre de prises/ jour Sitagliptine Januvia® 100 mg 1x/jour Vildagliptine Galvus® 50 mg 1 à 2x/jour Saxagliptine Onglyza® 5 mg Linagliptine Trajenta® Alogliptine Vipidia® 6,25 mg 12,5 et 25 mg 25 mg 1 x / jour

Agonistes R GLP-1 Vs Inhibiteurs DPP-4 Analogues GLP-1 Inhibiteurs DPP-4 Taux pharmacologique de GLP-1 GLP-1 physiologique Non limité par sécrétion endogène Limité par sécrétion endogène Meilleure efficacité glycémique : ↘ HbA1c 1 à 1,75 % Efficacité glycémique modeste : ↘ HbA1c 0,6 à 1 % Perte pondérale Neutralité pondérale Effets secondaires GI Bonne tolérance Injectable Orale Moins de risque d’hypoglycémie Moins de risque ’hypoglycémie Trimestre 31 000 DA 10 500 DA

INHIBITEURS DES ALPHA-GLUCOSIDASES (IAG)

INTRODUCTION-HISTORIQUE Son premier représentant, l’acarbose (ACAR) isolé en 1970 ;AMM en 1994. Autres produits de la même classe: le miglitol (MIG), le voglibose (Japon). Approche originale du traitement du diabète en retardant l’absorption des glucides alimentaires (effet sur la glycémie postprandiale+++). Nom commercial DCI laboratoire AMM Dosage (cp) Posologie maximale Glucor Acarbose Bayer pharma 1994 50-100 600 diastabol Miglitol Sanofi 1998 300

Mécanisme d’action PHARMACOCINÉTIQUE Acarbose Ce pseudotétrasaccharide n’est pratiquement pas absorbé. L’élimination urinaire compte pour 14 % de la dose administrée. Une très faible quantité est éliminée par voie respiratoire. Mécanisme d’action Les IAG inhibent le dernier stade de la digestion des sucres

Indications Contre-indications L’efficacité sur l’équilibre glycémique est significativement plus faible que les autres classes d’antidiabétiques oraux. Hyperglycémies postprandiales+++++ traitement peut être utilisé en association aux autres ADO, comme traitement d’appoint; même chez les patients sous insuline Les IAG sont utilisés dans le traitement des hypoglycémies fonctionnelles, en particulier chez les gastrectomisés, et le dumping syndrome. Contre-indications les affections chroniques du tube digestif et les gastroparésies. l’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 mL /min). la grossesse et la lactation le diabète de l’enfant.

Effets indésirables Troubles digestifs Hypoglycémies Météorisme, flatulences et diarrhées ce sont les effets indésirables les plus fréquents des IAG. (fermentation colique des glucides non absorbés) Ces effets s’améliorent souvent avec le temps ( ↑ progressive des doses). Hypoglycémies Les IAG administrés seuls ne provoquent pas d’hypoglycémies. Le risque existe en cas d’association aux SH ou à l’insuline. Élévation des transaminases Elle a été rapportée uniquement avec les fortes doses d’acarbose. Aucune interaction médicamenteuse n’est signalée pour l’acarbose.

LES INHIBITEURS DU SGLT-2

Le rein…Cible potentiel chez le diabétique Néoglucogenèse 15 à 55 g / jour Filtration + Réabsorption tubulaire du glucose ( 180 g sont filtrés - Réabsorption totale)

Le rein…Cible potentiel chez le diabétique Anormale Marqueur classique de la maladie Moyen thérapeutique Glycosurie Normale

Traitement du glucose par le rein (180 L/jour) (900 mg/L)=162 g/jour - Inhibiteurs du SGLT-2 Gliflozines Oral Glucose SGLT2 S1 SGLT1 90 % S3 10 % Aucun Glucose

Effets des inhibiteurs du SGLT-2 chez le Diabétique de type 2 Un meilleur contrôle glycémique avec une Baisse de l’HbA1c ≈ 1 % Efficace même en association aux autres antidiabétiques Une perte pondérale ≈ 2 à 3 kg Une réduction de la PAS ≈ 3 à 5 mmHg Moins de risque d’hypoglycémie en dehors de l’association avec les SU ou l’insuline Réduction de la mortalité cvxaire (empa-reg)

Mais...Quels effets secondaires ? Infections du tractus urinaire Infections génitales (femmes +++) Cas d’acidocétoses Polyurie Déshydratation Hypotension orthostatique Inefficace sur la glycémie en cas d’IRC sévère Coût ?

INHIBITEURS DES SGLT2 DCI Nom commercial Comp Posologie Canaglifozine Invokana® 100 mg 300 mg 100 à 300 mg une fois par jour Dapagliflozine Forxiga® 5 mg 10 mg 5 à 10 mg une fois par jour Empagliflozine Jardiance® 25 mg 10 - 25 mg Une fois par jour

STARTEGIE THERAPEUTIQUE

EVOLUTION DES IDEES ET CONSENSUS ESCALADE THERAPEUTIQUE (notion d’échec secondaire aux ADO) FRAPPER PLUS TÔT ET PLUS FORT (pour tous le monde!!?) APPROCHE CENTREE SUR LE PATIENT ++++ FUTUR :INDIVIDUALISATION DU TRAITEMENT (cibles moléculaires)

Une approche centrée sur le patient l’individualisation du traitement est la pierre angulaire du succès Il est important d’individualiser les cibles thérapeutiques. Définir pour chaque patient le taux d’HbA1c cible Meilleur compromis entre bénéfice et risques : prévention des cpc vs accidents hypogly, prise de poids, qualité de vie… Cette individualisation des cibles thérapeutiques repose sur plusieurs facteurs:

Objectifs de glycémie Les documents de l’ADA –EASD recommandent une HbA1c ≤ 7% chez la plupart des patients pour réduire l’incidence de la micro angiopathie Idealement la glycémie a jeun et préprandiale ≤1,30g/l(7,2 mmol/L ) et la glycémie postprandiale ≤ 1,80g/l (10 mmol/L). Des cibles d’HbA1c plus strictes ( 6,0 a 6,5 %) peuvent être envisagées chez certains patients sélectionnés (faible durée de diabète, longue espérance de vie, sans maladie cardiovasculaire significative, effets secondaires minimes…). A l’inverse, des objectifs d’HbA1c moins stricts 7,5-8 % ou même légèrement plus élevés sont appropries pour des patients avec des ATCDs d’hypoglycémie sévère, espérance de vie limitée, co-morbidités cvxaires , ….

dual-thérapy Triple thérapy Combination injectable therapy CI à la metformine HbA1c>10% dual-thérapy Triple thérapy Combination injectable therapy

Quand débuter l’insulinotherapie ? D’emblée Insulinopénie: SPP, amaigrissement, cétose Au diagnostic: diabète très déséquilibré :HbA1c supérieur à 10-12 %, plusieurs glycémies >3 g/l Durée d’évolution longue de la maladie

CAS PARTICULIERS Les patients avec une HbA1c de base élevée ( > 9 %) : combinaison de 02 agents autres que l’insuline ou avec l’insuline elle-même . Si symptômes et/ou avec des glycémies > 3 g/L ou HbA1c > 10–12 %: un traitement par insuline devrait être envisagé d’emblée. Ce traitement est obligatoire lorsqu’il existe une cétonurie ( déficit en insuline profond). Sauf en cas d’arguments pour un diabète de type 1, lorsque les symptômes ont été corrigés, la glucotoxicite corrigée, et l’état métabolique stabilisé, il peut être possible d’interrompre l’insuline partiellement ou entierement,et de passer a des agents anti-hyperglycemiants autres que l’insuline, ou en association.

CONCLUSION Les objectifs de glycémie et de traitement doivent être individualisés en fonction des caractéristiques de chaque patient et de sa maladie. L’alimentation, l’activité physique et l’éducation thérapeutique restent la base du traitement du DT2. La metformine est le traitement de première ligne en dehors de ses contre-indications. Apres la metformine, il y a peu de données pour nous guider. L’association a 1 ou 2 antidiabétiques oraux ou injectables, est raisonnable en évitant autant que possible les effets indésirables. Favoriser les analogues GLP1 ou les inhibiteurs SGLT2 si risque CVX↑↑ Une réduction globale du risque cardiovasculaire doit être l’objectif principal du traitement.

MERCI