Cette série de diapositives met en lumière un rapport éducatif fondé sur une présentation faite à un symposium satellite dans le cadre du Congrès canadien sur la santé cardiovasculaire 2008, qui a eu lieu du 25 au 29 octobre 2008, à Toronto, Ontario. Présenté initialement par Lawrence A. Leiter, M.D. avec une introduction par le Bernard Zinman, M.D., la présentation est commenté par Kamran Ahmad, M.D., FRCPC. Bien que les maladies cardiovasculaires (MCV) surpassent nombre des complications incapacitantes et fatales du diabète et que la prise en charge du diabète entraîne une réduction des complications microvasculaires et macrovasculaires, il n’est peut-être pas juste d’assumer qu’une prise en charge efficace du diabète entraînera une réduction des événements CV dans le même laps de temps que d’autres facteurs de risque CV modifiables, tels que l’hypertension, l’hyperlipidémie et le tabagisme. Les signes d’une réduction des complications macrovasculaires ne peuvent être détectés que des années après la réduction des complications microvasculaires. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques a examiné la littérature sur la relation entre le contrôle glycémique et le risque de MCV.

Le diabète est connu depuis longtemps comme un facteur de risque de coronaropathie, mais les estimations de l’importance de la morbidité et de la mortalité CV résultant du diabète varient entre les études. Le risque associé de coronaropathie chez les patients diabétiques est plus élevé que chez les patients non diabétiques, mais les facteurs de risque et les paramètres démographiques sont similaires. Un meilleur contrôle glycémique réduit sans aucun doute l’incidence de la cécité, de la néphropathie et de la néuropathie diabètique. Par conséquent, même sans considérer une réduction des maladies cardiovasculaires (MCV), il existe des raisons essentielles pour maintenir la normoglycémie ne serait-ce qu'en raison de l'impact des complications microvasculaires (comme indiqué dans cette diapositive). Le taux d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) cible suggéré par diverses directives se situe entre 6,5 % et 7,0 %. Cependant, seuls 37 à 68 % des patients parviennent à ces valeurs cibles. Un contrôle glycémique sous-optimal est associé à une augmentation de toutes les complications du diabète, y compris les événements CV. La glycémie à jeun à la limite de la valeur élevée de 6,1 mmol/L a été associée à un risque relatif (RR) de 1,33 d’événements CV (p. ex. amputation et IM). Dans l’étude de population Epic-Norfolk, une augmentation du taux d’HbA1c de 1 % a été associée à une hausse de 22 % des événements liés aux MCV et à une augmentation de 20 % de la mortalité. Cette relation a été observée pour les taux d’HbA1c < 6 %. Cependant, bien que la plupart des études sur le diabète ait démontré une réduction évidente des événements microvas-culaires grâce à un contrôle glycémique accru, une diminution des événements CV n'a pas été clairement démontrée.

Les lignes directrices actuelles de l’Association canadienne du diabète (ACD) continuent de souligner l’importance du contrôle glycémique, mais les éléments de la prise en charge du diabète (p. ex les fluctuations glycémiques au-delà de la gamme normale et la variabilité glycémique) ne se reflètent pas bien dans les valeurs d’HbA1c et de la glycémie à jeun (GJ) et peuvent avoir un impact plus important sur les maladies macrovasculaires. Les deux études de référence comparant les contrôles glycémiques traditionnel et intensif sont l’étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) et l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Dans l’étude DCCT, on a noté une réduction significative des complications microvasculaires, mais on n’a pas observé une réduction des événements CV avec le traitement intensif. Dans l’étude UKPDS, il y a une réduction de 16 % des événements CV, mais cette valeur n’atteignait pas le seuil de la signification statistique, comme indiqué dans cette diapositive. Trois études plus récentes ont examiné l’effet d’un contrôle glycémique traditionnel vs intensif sur la réduction des événements CV chez des patients atteints de diabète type 2, qui étaient plus âgés que les sujets de l’étude UKPDS, souffraient de diabète depuis plus longtemps et présentaient un risque plus élevé d’événements CV. Dans l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), le taux d’HbA1c a été réduit à 6,5 % vs 7,3 % dans le groupe témoin, mais cette réduction n’a entraîné qu’une baisse non significative de 6 % du RR d’IM. L’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a obtenu un taux d’HbA1c de 6,4 % (contrôle intensif) vs 7,5 % (contrôle traditionnel) avec une réduction non significative de 10 % des paramètres CV. L’étude VADT (Veterans’ Administration Diabetes Trial)22 a obtenu un taux d’HbA1c de 6,9 % (intensifié) vs 8,4 % (témoin) et une réduction de 13 % du RR d’événements CV, comme indiqué dans cette diapositive. Initialement, les résultats semblent incongruents, les observations épidémiolo-giques indiquant une baisse des événements CV correspondant à une diminution du taux d’HbA1c ; mais, les éléments comme la durée du traitement, le suivi et le moment de l’instauration du traitement peuvent expliquer pourquoi la réduction des événements CV n’est pas aussi élevée que prévue. En outre, de nombreux aspects du contrôle glycémique se manifestent au-delà du taux d’HbA1c obtenu.

Le suivi à long terme des patients participant aux études DCCT et UKPDS a révélé d’importantes données sur le délai prévu et les raisons de la réduction des événements CV dans le diabète. En 2005, une étude de suivi à long terme des patients participant à l’étude DCCT a démontré que chez tous les sujets, on a observé que le taux d’HbA1c avait atteint une valeur se situant entre les valeurs obtenues avec un contrôle intensif vs un contrôle traditionnel après la fin de l’étude initiale. Lors du suivi à long terme, on a noté une divergence dans le risque d’événements CV, comme indiqué dans cette diapositive. Chez les patients dont le contrôle glycémique était intensif, les événements CV étaient moins nombreux. Un phénomène similaire a été observé dans l’étude UKPDS. Dans une étude de suivi menée en 2008, on a observé que le contrôle glycémique intensif plus précoce au cours de la maladie avait un effet « retardé ». En fait, une réduction statistiquement signi-ficative de 16 % du RR d’IM a été observée lors du suivi à 14 ans (P = 0,014), alors que la même réduction du risque n’avait pas atteint le seuil de la signification statistique lors d’un suivi à 6 ans (P = 0,05). Ces résultats diffé-rents comparativement à ceux des études ADVANCE, ACCORD et VADT suggèrent qu’un suivi d’au moins 10 ans est nécessaire pour détecter la réduction des événements CV associée à un contrôle intensif vs traditionnel dans le diabète. Ils suggèrent également qu’un contrôle intensif est plus efficace pour réduire les événements CV, s’il est effectué à un stade plus précoce du diabète, peut-être même avant que l’atteinte macrovasculaire soit cliniquement apparente.

La faible réduction des taux de mortalité et d’événements CV à un stade précoce pourrait être due (comme indiqué précédemment) à un effet retardé du contrôle glycémique intensif. L’étude ACCORD a démontré une mortalité accrue inquiétante chez des patients présentant un risque CV élevé, ayant fait l’objet d’un contrôle glycémique intensif, ce qui réduit également l’effet bénéfique potentiel du contrôle glycémique intensif sur les événements CV. Il existe d’autres paramètres du contrôle glycémique qui peuvent varier considérablement chez les patients diabétiques ayant le même taux d’HbA1c. De fait, deux patients peuvent avoir des valeurs glycémiques aléatoires stables avec peu de variations, ou ils peuvent présenter des « fluctuations » ou des variations importantes tout en ayant le même taux d’HbA1c après 3 mois comme indiqué dans cette diapositive (qui représente la variation sur 24 h de la glycémie chez 9 patients, tous ayant le même taux d'HbA1c; gamme normale de l'HbA1c indiquée en jaune). La glycémie postprandiale ainsi que la GJ sont deux mesures cliniques fréquemment utilisées qui reflètent la variabilité de la glycémie. Les nouvelles technologies permettant de mesurer la glycémie, telles que la mesure de la glycémie en continu au moyen de dispositifs de perfusion d’insuline percutanée, peuvent démontrer ces variations ainsi que la fréquence des événements hypoglycémiques. Ces mesures permettent de prédire la mortalité, la morbidité et les événements CV, et les interventions ciblant ces mesures peuvent également réduire ces événements.

Des données émergentes indiquent que les traitements réduisant la variabilité glycémique peuvent réduire les événements CV indésirables chez les patients diabétiques. Dans l’étude STOP-NIDDM (Study to Prevent NonInsulin-Dependent Diabetes Mellitus), dans laquelle des patients présentant une diminu-tion de la tolérance au glucose (DTG) ont été répartis au hasard à un traitement avec l’acarbose (un agent hypoglycémique à prendre avant les repas) vs un placebo, on a noté une réduction significative des événements CV. La glycémie postprandiale a été significativement réduite dans le groupe de traitement. Dans une méta-analyse (2004) d’études utilisant l’acarbose chez des patients diabé-tiques, on a noté une réduction de 34 % du RR d’événements CV. Le fardeau arthéroscléreux peut également être réduit. Dans une étude du glyburide vs le répaglanide, le traitement avec le répaglanide a réduit la glycémie postprandiale dans une proportion significativement plus importante que le glyburide et a été associé également à une diminution de l’épaisseur intima-média carotidienne. Une variabilité glycémique accrue, même lorsque le taux d’HbA1c n’est pas augmenté, est associée à des événements CV indésirables par le biais de mécanismes athéroscléreux ainsi que de l’hypoglycémie. Comme conséquence, le patient peut devenir réfractaire aux stratégies de contrôle glycémique intensif et la mortalité CV associée au SCA peut augmenter. Il est concevable que l’amélioration des technologies et de la pharmaco-thérapie pour le contrôle glycémique (p. ex. agents hypoglycémiques oraux à plus courte durée d’action, pompes de perfusion de l’insuline sous-cutanée) et l’allongement des périodes de suivi puissent avoir un effet bénéfique sur les paramètres CV.