Physiologie du métabolisme Phosphocalcique Dr Dina KHNABA – Pr Hanan RKAIN Service de Rhumatologie, Hôpital El Ayachi, Pr Najia. Hajjaj-Hassouni Salé, le 31/10/13 *

Introduction Le calcium et le phosphore: rôles fondamentaux en Physiologie; Squelette: lieu de réserves rapidement mobilisables de calcium et de phosphate; Homéostasie phosphocalcique: grandeur régulée de l’organisme; Régulation hormonale en étroite collaboration faisant intervenir la PTH, la Vitamine D, la calcitonine et les Phosphatonines; Intérêt d’une bonne connaissance de la physiologie du métabolisme phosphocalcique pour la compréhension de ses applications en Rhumatologie. *

OBJECTIFS PLAN Calcium et du Phosphore: Rôles, Répartition dans l’organisme, Cycles 1. Décrire le métabolisme du calcium et du phosphore et leur répartition dans l’organisme Parathormone Vitamine D Calcitonine Phosphatonines 2. Préciser les différents intervenants dans l’homéostasie phosphocalcique ainsi que leur mécanisme d’action Evaluation apports en Calcium Explorations du métabolisme phosphocalcique Applications en Pathologie 3. Identifier quelques applications du métabolisme phosphocalcique en Rhumatologie.

Objectif N°1 Décrire le métabolisme du Calcium et du Phosphore et leur répartition dans l’organisme

Rôles du calcium et du phosphore Charpente osseuse Phosphore (Hydroxyapatite) (Ca10(PO4)6(OH)2) Forme Libre Forme Libre - Second messager intracellulaire - Rôle neuromusculaire - Coagulation sanguine - Cofacteur enzymatique - Composition de molécules biologiques indispensables - Pouvoir tampon - Activation de molécules biologiques - Régulation enzymatique *

Répartition du calcium dans l’organisme Calcium total Os : 99% 1% Sang Tissus mous Phosphate de Ca 15% Pool calcique échangeable Non Diffusible 65% Diffusible 55% Hydroxyapatite 85% Résistance mécanique Réserve calcique ++Ca ionisé 95% Régulé Ca protéines 80% Ca globulines 20% Ca Anions 5% *

Répartition du Phosphore dans l’organisme Phosphates OS 85,5 % Hydroxyapatite Tissus mous 14% Extracellulaire 0,1% Organique PP , PL 2/3 Inorganique 1/3 : Dosé *

Cycles du calcium et du phosphore Phosphates Besoins 1g/j Variables ( âge , grossesse ) 1g/jr Largement couverts par L’alimentation Entrées Alimentaire (laits , eaux ) Alimentaire Sorties Selles, urines, sueurs Selles, urines

Apports / Calcium Physiologie du calcium et des phosphates Revue du rhumatisme monographies 79 (2012) 203–209

Teneur des eaux minérales marocaines en Na+, Ca2+ et Mg2+ Teneur en mg/l Prix (Dh) 1.5L Na+ Ca2+ Mg2+ K+ Bicarbonate Sidi Ali 25.5 12.02 8.70 8 103.7 4.50 Ain Ifran 3 17.63 40.61 1 402.6 4 Ain Saiss 63.5 35.5 372 4.30 Ain Soltan 70 44 216.55 4.55 Sidi Hrazem 120 40 335 4.35 Oulmes 313.5 108 57.39 22 854 5.95 (1L)

Teneur des eaux de table marocaines en Na+, Ca2+ et Mg2+ Teneur en mg/l Na+ Ca2+ Mg2+ bicarbonate Bahia 46 8.02 7.29 42.7 Ma’zine 52 11.22 9.72 Ciel 28.7 13.8 3.5 79.8 Hania 36.5 15.23 8.75

Apports /Phosphates Physiologie du calcium et des phosphates Revue du rhumatisme monographies 79 (2012) 203–209

Cycle du calcium Entrées Sorties * Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease M.S. Cooper / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 975–983 *

Cycle du Phosphore Entrées Sorties * Physiopathologie rénale Troubles du métabolisme phosphocalcique Karim CHIKH *

ainsi que leur mécanisme d’action Objectif. 2 Préciser les différents intervenants dans l’homéostasie phosphocalcique ainsi que leur mécanisme d’action Parathormone Vitamine D Calcitonine Phosphatonines (FGF23) Synthèse Mécanisme d’action Actions physiologiques

Parathormone (PTH) Synthèse Hormone polypeptidique de 84 AA; Mécanisme d’action Actions physiologiques Hormone polypeptidique de 84 AA; Cellules principales des glandes parathyroïdiennes; Prépro-PTH →pro-PTH (réticulum endoplasmique) →PTH (vésicules de sécrétion); La sécrétion de PTH dépend directement de la [Ca²⁺extracellulaire ] détectée par le CaSR ( calcium sensing receptor) Actualités sur les dosages de parathormone : des difficultés analytiques à l’interprétation des résultats en clinique Médecine nucléaire Volume 33 issue 1 *

Parathormone Mécanisme d’action Synthèse Mécanisme d’action Actions physiologiques Liaison portion 1-34 N-terminale, à un récepteur à 7 fragments transmbranaires PTHR1 Active l’adénylcyclase (production d’AMPc) et Phospholipase C (pk C) Une cause de calcifications intracérébrales à connaître : la Pseudohypoparathyroïdie de type Ib Archives de Pédiatrie, Volume 15, Issue 9, September 2008, Pages 1433-1436 *

Action hypercalcémiante hypophosphatémiante Parathormone Synthèse Mécanisme d’action Actions physiologiques Action hypercalcémiante hypophosphatémiante Equilibre phosphocalcique : régulation et exploration EMC 18010B10 *

Vitamine D Synthèse Mécanisme d’action Actions physiologiques Ergocalciférol Vitamine D2 Origine végétale Alimentation 1ère hydroxylation 2ème hydroxylation Vitamine D et insuffisance rénale chronique : regain d’intérêt pour une vitamine oubliée; Rev Med Suisse 2012;8:2140-2145 *

Vitamine D Mécanisme d’action Synthèse Actions physiologiques VDR : récepteur de la vitamine D  VDRE : éléments de réponse à la vitamine D  RXR : récepteur de l’acide rétinoïque Equilibre phosphocalcique : régulation et exploration EMC 18010B10 *

Action hypercalcémiante et hyperphosphatémiante Vitamine D Synthèse Mécanisme d’action Actions physiologiques Action hypercalcémiante et hyperphosphatémiante Vitamine D : un acteur majeur en santé ?Archives de Pédiatrie Volume 17, Issue 12, December 2010, Pages 1687–1695

Métabolisme Actions physiologiques Calcitonine Métabolisme Actions physiologiques Hormone peptidique de 32 AA Synthétisée sous forme de pro-hormone par les cellules C de la thyroïde (cellules parafolliculaires) ½ vie = 15min , Dégradée dans le foie et le rein Stimulus de la sécrétion : hypercalcémie http://mapageweb.umontreal.ca/cabanat/bio2412/Chapitre18.html

Action hypocalcémiante hypophosphatémiante Calcitonine Métabolisme Actions physiologiques Réabsorption tubulaire Ca ↑Excrétion urinaire du Ph Calcitonine Inhibition de la résorption ostéoclastique (action rapide)  Absorption Ca Action hypocalcémiante hypophosphatémiante

Phosphatonines (FGF23) Métabolisme Actions physiologiques Principale actualité du métabolisme du Phosphore; Protéine glycosylée de 251 AA; Sécrété par l’os (ostéocytes, ostéoblastes et ostéoprogéniteurs) Circule accompagnée de nombreux fragments ; Seule la forme intacte est active; Se lie avec co-récepteur Klotho pour interagir avec une série de récepteurs transmembranaires; Hormone clé de l’homéostasie du Phosphore: Facteur phosphaturiant .

Le FGF23 et son corécepteur KLOTHO http://www.signaling-gateway.org/update/updates/200612/su-0612-2.html

Action hypophosphatémiante Phosphatonines Métabolisme Actions physiologiques Action hypophosphatémiante FGF23 et Klotho : les nouveaux incontournables du métabolisme phosphocalcique Archives de Pédiatrie 2011;18:686-695

Autres acteurs dans la régulation du métabolisme phosphocalcique Glucocorticoïdes Inhibent action Vit D3 active (intestin);  matrice osseuse ➔ ostéoporose cortisonique. Androgènes, œstrogènes Action anabolisante. Hormones thyroïdiennes Résorption osseuse avec hypercalciurie.

Objectif N°3 Identifier quelques applications du métabolisme phosphocalcique en Rhumatologie

Évaluation apports en Calcium Auto-questionnaire fréquentiel d'évaluation de la ration calcique journalière de Fardellone

Explorations du métabolisme phosphocalcique (1) Méthodes Valeurs usuelles Limites Coût Calcémie totale Colorimétrique Potentiométrique 2,2 –2,6 mmol/l À jeun , ttt ( Ca , Vit D) Fonction rénale Correction /albumine si hypoalbuminémie 65,60 dhs Calcémie Ionisée Potentiométrie directe 1,10-1,20 mmol/l Anaérobie stricte Mesure rapide Correction PH: 7,4 320 dhs Calciurie de 24h Potentiométrie < 0,1mmol/kg/jr Hypercalciurie Femme 250mg/Jr Homme 300mg/jr Alimentation , diurétiques Doser en // créat U (validité recueil) hyperNatriurie 40,20 dhs [Ca « corrigé »(mmol/L) = Ca mesuré (mmol/L) + 0,020 ou 0,025(40 – alb (g/L))]. *

Explorations du métabolisme phosphocalcique (2) Méthodes Valeurs usuelles Limites Coût Phosphatémie Réact°avec molybdate d’ammonium 0,80-1,60 mmol/l A jeun , le matin Éliminer prélèvement hémolysé 78,60 dhs Phosphaturie = sérum 10 à 20 mmol/24h 3jrs , peu d’interêt RT ph <85% :fuite tubulaire de phosphore 53,60 dhs 25(0H)Vit D immunodosage Carence < 10 ng/mL Insuffisance sévère 10 -20 ng/mL Insuffisance modérée 20 – 30 ng/ml Recommandé > 30 ng/ml Pas de limites 628 dhs Parathormone 1ère génératIon: radio- Immunologiques 2ème génération: immuno-radiométrique 3ème génération: immuno-métrique 10 – 65ng/l Variabilité intertechnique Autres paramètres du MPC âge, sexe, statut ménopausique,…   561 dhs *

Hyperparathyroïdie primitive Variations pathologiques de la calcémie Variation pathologique de la phosphorémie Perturbations du métabolisme osseux Applications en pathologie Hypercalcémie >2,6 mmol/l Signes associés Penser à PTH Basse PTH normale basse Hypercalcémie non parathyroïdienne : Myélome , Métastases osseuses PTHrp ↑(Pth related protein ), Hyperthyroïdie , Granulomatoses Autres : diurétiques thiazidiques , immobilisation PTH haute PTH normale haute Ca U ↓ Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne (sd de Marx) Ca U ↑ ou N Hyperparathyroïdie primitive *

Pseudohypoparathyroidie Variations pathologiques de la calcémie Variation pathologique de la phosphorémie Perturbations du métabolisme osseux Applications en pathologie HYPOCALCEMIE < 2,1 mmol/l Signes associés Penser à Créatinine élevée Insuffisance rénale PTH basse Hypoparathyroïdie PTH haute PO4↓ VitD ↓ Déficit en Vit D ( ostéomalacie, rachitisme ) VitD ↑ Rachitisme vitamino resistant PO4↑ Pseudohypoparathyroidie *

Pseudohypoparathyroidie Variation pathologiques de la calcémie Variations pathologiques de la phosphorémie Perturbations du métabolisme osseux Applications en pathologie Hyper Phosphatémie > 1,5mmol/l Signes associés Penser à Clairance↓ Insuffisance rénale Clairance Nle Calcémie ↓ou Nle basse PTH↓ Hypoparathyroïdie PTH ↑ Pseudohypoparathyroidie Calcémie haute Myélome , méta osseuses granulomatoses hyperthyroïdie … *

hyperparathyroïdie primitive Tubulopathie ( sd de fanconi) Variation pathologiques de la calcémie Variations pathologiques de la phosphorémie Perturbations du métabolisme osseux Applications en pathologie Hypophosphatémie < 0,8 mmol/l Signes associés Penser à Hyperphosphaturie Calcémie ↑ hyperparathyroïdie primitive Calcémie Nle Tubulopathie ( sd de fanconi) Hypophosphaturie Origine extrarénale : Insuffisance d apport , chélateurs de P carence en vitamine D

III. Application en pathologie Variation pathologiques de la calcémie Variation pathologique de la phosphorémie Perturbations du métabolisme osseux Définition Anomalies phosphocalciques Ostéoporose Maladie diffuse du squelette; Diminution de la résistance osseuse→ risque accru de fractures Bilan phosphocalcique normal Marqueurs du remodelage osseux Ostéomalacie Défaut de minéralisation de la matrice pré-osseuse édifiée par les ostéoblastes (le tissu ostéoïde). Hypocalcémie Hypophosphatémie ↑ des PAL Hypocalciurie Hypovitaminose D

Stries de Looser-Milkman Ostéomalacie HEY

un effet inhibiteur sur la sécrétion de PTH associée à une résistance périphérique aux effets osseux et rénaux de la PTH et du calcitriol La parathormone : apport dans la stratégie diagnostique et thérapeutique de l’hyperparathyroidie primaire REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N°411 *

Conclusion Il existe une régulation permanente du métabolisme du calcium et du phosphore faisant intervenir plusieurs facteurs; L’objectif de cette régulation est: l’homéostasie phosphocalcique; La compréhension des mécanismes physiologiques du métabolisme phospho-calcique permet de guider la démarche diagnostique et thérapeutique dans plusieurs situations en Rhumatologie.