Urgences endocriniennes Insuffisance surrénalienne aigue (Hyperplasie congénitale des surrénales) Hypothyroïdie congénitale L’hypoglycémie Acidocétose diabétique Bonjour, Nous voulions vous présenter aujourd’hui la deuxième partie endocrinologique du cahier de l’interne avec les urgences endocrinologiques. Le diabète inaugural avec décompensation acido-cétosique vous a été présentée il y a qlq semaines par Valérie Schwitzgebel MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Les insuffisances surrénaliennes Cortex: Glomerulosa: Minéralocorticoides Fasciculata: Glucocorticoïdes Reticularis: Estrogènes Androgènes Médulla: Adrénaline, NA (syst nerveux Σ) image Séparer les trois zones MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Insuffisance surrénalienne aigue Etiologies Primaires : Hyperplasie congénitale des surrénales (bloc enzymatique) Hémorragies surrénaliennes NN Atteinte auto-immune cortex surrénalien (maladie Addison) Adrénoleucodystrophie lié à l’X (maladie peroxysome) Secondaires: Insuffisance hypophysaire (RXttt, exérèse craniopharyngiome,..) Traitement stéroïdien prolongé J R Soc med 2006: 99; 245-249. Sagarika Mukherjee: Adrenoleucodystrophie ou adrenomyeloneuropathie: maladie récessive liée à l’X (xq28), gène ABCD1 qui code pour une protéine membranaire du peroxysome, la proteine ADLP pour adrenoleucodystrophie protein, appartient aux maladies des peroxysomes. Anomalie de la βoxydation des VLCFA. Accumulation de VLCFA. Neuropathie démyélinisante motrice. Atteintes diverses. Soit a) adrenoleucodystrophie -< atteinte inflammatoire de la myéline débutant svt dans région pariéto occipitale. Plutôt chez enfant, mais apparait aussi à l’âge adulte. Evolue vers état végétatif. Soit b) adrenomyeloneuropathie-< attient non inflammatoire de la moëlle et des voies longues, puis nerfs périphériques. Touche 1 mâle pour 20000 à 100000. APECED 1: mutation gène AIRE, ch 21, candidose muco cutanée, adrénalite autoimmune, hyporaratyroidie-> 2 sur 3 pou diag. APECED 2: polygénique, adrénalite autoimmune + thyroïdite d’office +/- DT1, Hypogonadisme, pas d’hypoparaTY, pas de candidose MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Insuffisance surrénalienne aigue Hypotension: perte des effets des glucocorticoïdes sur la fonction cardio-vasculaire (résistance vasculaire périphérique) Hyponatrémie: hypersécrétion d’ADH consécutive à l’hypotension, rétention hydrique puis hémodilution. Perte eau + Na+, rétention K+ Hypoglycémie: perte de l’effet des glucocorticoïdes sur la néoglucogenèse La crise addisonnienne se manifeste en cas de manque soudain de cortisol et aldostérone, dans le cadre: EF,traumatisme, chirurgie,… ADH: antidiurétique hormone= vasopressine, hypophyse postérieure….. Rétention eau libre-> dilution Rénine-AT II-Aldostérone: reprise eau + Na, perte de K Cortisol: effet + NGG, + glycogenolyse, + lipolyse, Protéolyse-> ostéoporose MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Insuffisance surrénalienne aigue Restaurer le déficit en NaCl et en eau : Perfusion de NaCl (Na+ 150 mEq/l) avec du G5%, jusqu’à 150 ml/kg/jour dont 1/4 est passé pendant les 2 premières heures MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Insuffisance surrénalienne aigue Hydrocortisone : Début dès que possible (avant transport à l’hôpital si choc) Injection IV/im d’hydrocortisone (Solucortef®, (50-) 100 mg/m2) ; si absence de réponse, répéter après une heure. Par la suite, 25 mg/m2 IV ou IM toutes les 6 heures, ou 100 mg/m2/24h en continu MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Insuffisance surrénalienne aigue Si après 24 heures, le patient va mieux et se nourrit, poursuivre le traitement par voie orale avec: Hydrocortisone® (glucocorticoïde):50-75 mg/m2/24h en 3 doses Florinef® (minéralocorticoïde):0.025-0.20 mg/24h, pas en Kg Supplément de sel adéquat (NaCl 1-3 g po) MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales (CAH) Clitoromégalie Hyperpigmentation Grandes lèvres versus bourrelet scrotal avec cryptorchidie MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Echelle de PRADER Classification du degré de virilisation de la Fille MD, 27.10.09

Mesure de la distance anogénitale Anogenital distance in human male and female newborns: a descriptive, cross-sectional study. Eduardo Salazar-Martinez, Env Health 2004 MD, 27.10.09

Hyperplasie congénitale des surrénales: Caryotype (FISH pour gène SRY) US pelvien/ Génitographie A 36h de vie: 17-OH-P, DHEA, androstenédione testostérone,cortisol,aldostérone, rénine Na, K, glycémie, protéine, urée, créatinine Ne pas faire le bilan trop tôt, car sinon androgènes seront pas interprétables MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales: Pathogenèse Bloc enzymatique au niveau surrénalien avec déficit en cortisol et accumulation des androgènes.-> IMPREGNATION androgénique et virilisation chez fillette; chez garçon souvent méconnu-> éventuel macrogénitosomie. ACTH stimule mélanocortine-> augmentation pigmentation!!!! Après ttt par cortisol: freination ACTH et dimuntion androgènes. MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales: Stéroïdogenèse POR=P450 Oxydoreductase combinaison de déficit en: 21-Hydroxylase (CYP 21) 17-hydroxylase (CYP 17) Aromatase (CYP 19) Anomalies squelettiques fréquemment associées: Symdrome D’Antley-Bixler CE Flück, Curr Opin Pediatr 2006 CYP 21 CYP 21 CYP 17 Plus en détails au niveau des surrénales, on retrouve dans 90% des cas un défaut enzymatique de la 21-hydroxylase ( CYP 21 sur bras court chromosome 6). -> entraîne accumulation en aval Progesterone et 17-Oh progestérone. Dérivation vers DHEA, Androstenedione, testostérone POR:phenotype très variable, svt sous masculinisation des garçons et virilisation des filles +/- d’anomalies squelettiques –craniosynostose,hypertélorisme,arachnodactylie, (Antley_Bixler syndrome). Phénotype varie entre DSD et PCOS.Gène sur chrom 7q11.2, > 20 mutations décrites CYP 19 CYP 19 MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Régulation de la sécrétion d’aldostérone MD, 27.10.09

Hyperplasie congénitale des surrénales: Clinique:NN féminin: 76% suspicion clinique Guthrie:Diagnostic en phase néonatale peut être loupé, screening des NN Insuffisance aigue:Risque de crise de perte de sel typiquement 2ème semaine de vie jusqu’à 2mois Dans 76% des cas chez les filles on observe une anomalie des OGE à la naissance. Genitoplastie vers 2-6 mois. Mais si clitoromégalie seule ou voies urianires intatces patienter… Révision par vaginoscopie à l’adolescence. Identité sexuelle en général ok, mais plus d’attraction homosexuelle et comportement masculin Par contre 24 % sont pas diagnostiquées. Ouf Guthrie…. Chez le garçon un bien plus grand nombre est méconnu cliniquement car l’imprégnation androgénique passe presque inaperçue. MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales: CH: screening depuis 1992 (17 OH-P au test de Guthrie) Déficit en 21-hydroxylase (gène CYP21) déficit le plus fréquent (>90% CAH) Détecte aussi partiellement les déficits en 11β-hydroxylase Incidence en CH: 1:10’749 Avec environ 80.000 naissances par année en CH, on suspecte environ 8 cas par année de HCS Environ 10 mutations couvrent le 90 à 95% des mutations du gène CYP 21 MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales: NN à terme 17-OH-P <20 nmol/l : normal 17-OH-P >90 nmol/l : plan d’investigation approfondi 17-OH-P 20-90nmol/l: douteux, mais faire bilan Prématuré 17-OH-P 95% Chez prématuré le stress augmente 17-OHP et pas de normes établies…. MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales: Premier Guthrie pathologique 17-OH-P > 20nmol/l Convoquer le bébé rapidement Organiser prélèvement à l’unité métabolique: -Répéter le Guthrie -17-OH-P, DHEA, androsténédione, testostérone, cortisol, rénine, aldostérone Na, K, glycémie, protéines, urée, créatinine MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Hyperplasie congénitale des surrénales: déficit en 21-hydroxylase Forme classique avec perte de sel (80%) - 1/ 10000 - 0% d’activité enzymatique Forme classique sans perte de sel- virilisante pure - 1/50000 - 1-2% d’activité enzymatique Forme non classique tardive - 1/1000 - 20-50% d’activité enzymatique MD, 27.10.09

Hyperplasie congénitale des surrénales: Forme classique avec perte de sel: Débuter traitement tout de suite avec 25-50 mg/m2/j pdt 4-6 semaines Traitement d’entretien idéal avec HC 10-15mg/m2/j en 3 doses (production physiologique env. 8mg/m2/j) Florinef 0.05-0.3mg/j, puis entre 0.05-0.2mg/j Sel 1-3 g/j (17-51 mEq/j) Consensus statement on 21 hydroxylase deficiency from the LWPES and the ESPE, JCEM, 2002 Attention lors apports PO seuls 80% sont absorbés, donc pas donner moins que 10 mg/m2/j Dès fin de la croissance linéaire switch à la prednisone ou prednisolone en 2x/j-< mais préférer la prednisolone car c’est la substance active:2-4 mg/m2/j soit env 1/5 de la dose d’HC. Ou ev la dexa à raison de 1x/j , à 0.25-0.375 mg/m2/j. Prednisoloe et Dexa ont moins d’effet minéralo que l’HC, Cortisol activité minéralo =1. Dexa activité minéralo =0. Pred/prednisolone activité minéralo =0.8. Florinef activité minéralo par apport à l’HC est de 400 MD, 27.10.09 MD,2.11.06

La thyroïde MD, 27.10.09

Physiologie de la thyroïde AC-TG AC-TPO Oxydation I- Peroxydase THYROSINE En MIT/DIT MIT+DIT= Triiodothyronine(T3) DIT+DIT= Tetraiodothyronine(T4) MDI type 1: foie, reins, muscle. Convertit T4 en T3 MDI type 2: HY, cerveau, TA brun, Placenta. Convertit T4 en T3 MDI type 3: placenta, T4 en rT3 9 dyshormonogenèses: AR avec goïtre NIS, oxydase, peroxydase, thyroglobuline, Pendrine, desiodinidase, R-TSH unresponsivness (pas de goitre), résistance H.thyroidiennes (αTR et βTR) c’est AD, déficit en familial TSH qui est familial c’est AR (pas de goître). R-TSH AC-R-TSH=Trab MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Les hormones périphériques Maturation osseuse SNC, cardio-vasculaire, Hématopoïèse, reproduction, Lipides Au niveau périphérique, les hormones T3/T4 sont internalisées, puis laT3 et T4 convertie se fixe à un R nucléaire( 2 isoformes α et β= TRα et TRβ), transmission AD ou De novo. Distribution tissulaire variable de ces 2 récepteurs donc certains tissus peuvent être atteints et pas d’autres, ou hypo et hyper mélangés. Fonctions périphériques: -maturation osseuse: avec déficit d’ossification, mais pas de RCIU d’emblée. Plus tard les h.Ty ont un effet sur les chondrocytes directement, mais aussi via la Gh dont elle stimule la sécrétion. Elles contrôlent aussi l’éruption dentaire. -développement du SNC. Surtout pdt la 1ère année de vie. Les H.Ty stimulent la myélinisation des fibres nerveuses. Chez l’adulte elles régulent la réaction aux stimuli, la mémoire, etc… -Les muscles: la carence en H.TY induit une infiltration des muscles de tissu mucoïde. -C-Vx: les H.TY augmentent le Dc, la FC. -SNS: la T3 active directement le SNS via les R béta adrénergiques. -Hématopoïèse: Suite à la diminution de l’activité hématopoïétique lors de déficit en H.TY de la moëlle, on observe une anémie. -reproduction: retard de développement en cas d’hypoTY, ou cycles irréguliers -Température. Hypothermie, car les H.TY augmentent le métabolisme de nombreuses enzymes cataboliques avec augmentation de la production d’E. -Lipides: le déficit en H.TY entraîne une diminution du métabolisme lipidique. Le cholestérol augmente… MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Evolution des hormones chez le fœtus et le nouveau- né TSH à Ge mU/l. T4libre pmol/l, (11-27) à Ge GE TT4 nmol /l: 60-150, TT3 nmol/l 0.8-2.7, FT4 pmol/l 11-27. Conversion: TT4 nmol/l x0.0777=microg/dl (4-12 microg/dl)). TT3 pmol/l x0.0651 = ng/dl (5.2-176 ng/dl) MD, 27.10.09 MD,2.11.06

3 CAS DE FIGURES 1) Anamnèse de dysthyroïdie maternelle (hyper- ou hypo-) +/- traitée 2) Enfant symptomatique en dehors de toute anamnèse 3) Güthrie pathologique à J4

Hypothyroïdies Incidence: 1/3-4000 naissances Développement(85%): Dysgénésie Agénésie/ Ectopie/ Hypolplasie Fonction(~15%): Dyshormonogenèse, Déficits enzymatiques βTSH unresponsivness Exposition au Iode (CAVE: Bétadine® et produit de contraste) ou déficit en I Passage placentaire AC anti- récepteurs TSH maternels inhibiteurs (rare) Ttt maternel d’une hyperthyroïdie Carbimazole (Néo-Mercazol®), Methimazole, Propylthiouracil Carranza D., 2006, Ann. Endocrinol. 15% Etiologie: 85% développement, dont 75% sont des anomalies de la migration=ectopie et 20% des agénésie, les 5% restants sont les hypoplasies avec glande en place ou orthotopique et l’hémiagénésie. 10% fonction-dyshormonogenèse. Reste anomalies TBG, ou résistance à la TBG… MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Les gènes décrits dans l’embryogenèse de la thyroïde Migration de l’ébauche de la thyroïde à partir de la base de la langue: Gènes impliqués dans le processus JEI: january 2007, L santarpia, Messina,Italie: TTF-2/FOXE1 polymorphisme chez famille sicilienne avec HypoTY congénital primaire permanente. Mutations rarement retrouvées chez l’humain,même avec HypoTY congénitale sur dysgénésie. 5 déficits génétiques sont connus et impliqués dans les défauts de migration et développement (TTF1,TTF2,PAX8, TSH-R) et dans la biosynthèse des H.TY des gènes ont aussi été identifiés: soit transporteur au Iode de la cellule folliculaire (gène NIS), absence du transport du iode vers la colloïde (gène PDS=pendrine), absence oxydation du iodure par mutation des gènes TPO, génération du H2O2 (gèneTHOX), la iodinisation de la thyrosine de la thyroglobuline,la synthèse de la thyrogobuline (gène Tg) puis les couplages par déficits des gènes TPO TG, PDS aussi., et finalement les anomalies de l’hydrolyse de T3,T4 et la déiodinisation. TRANSMISSION AR, DONC 25% DE CHANCES D’AVOIR UN ENFANT ATTEINT. En périphérie l’internalisation de T3/T4 peut aussi être touchée, par ex lors de mutation du gène MCT8, impliqué dans l’internalisation de la T3 dans les neurones du SNC-> T3 reste élevée avec T4 et rT3 basses, car pas converties dans la cellule depuis la T3 (??). La TSH est normale ou élevée. DONC: transport Iodure (I-), puis oxydation en iode organique, puis peroxydation et iodinisation de la thyrosine liée à la TG, formation de MIT et DIT,puis couplage. Santartpia L, JEI, 2007 MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Guthrie pathologique en Suisse

Symptômes d’hypothyroidie congénitale Bradycardie Hypotonie et difficultés alimentaires Voix rauque Ictère, hernie ombilicale, fontanelle antérieure large, macroglossie Constipation, peau indurée Goitre- cou en extension ATTENTION, Ils sont la plupart du temps ASYMPTOMATIQUES Avant l’introduction du dépistage systématique le QI moyen des enfants avec une hypoTy congénitale était de 76., dont 40% avaient une éducation spécialisée (mouvements fins, difficultés d’apprentissage) Hypotonie MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Que faire avec un Guthrie pathologique pour la TSH Convoquer rapidement, avant J 10 de vie impérativement Pour assurer un bon développement cérébral Fisher DA, J pediatr 2000; Bernal J, JCI, 2002. Bernal J, Vitam Horm 2005. Rechercher signes cliniques d’hypothyroïdie Répéter Guthrie, bilan TSH, T3 tot,T4 tot US thyroïdien AO genoux Scintigraphie I 123 et Test au perchlorate Test au perchlorate: possible avec scinti au I 123 ou (ou au pertechneate 99mTcO4, attention I131 pour la Rxttt). Les ions perchlorates = KCLO4. Donner 400 mg. Le perchlorate va transformer l’iodure(I-) en iode organique par oxydation. Les ions perchlorates chassent hors de la thyroïde les iodures marqués (I- marqués par 123) non oxydés en iode organique en vue de l’organification. Donc si I- pas encore oxydé le signal va diminuer et c’est pathologique, le test est alors positif. Test anormal = test positif= diminution ou chute de la fixation thyroïdienne de 15% en 15 minutes après l’administration, voir plus vite si le défaut de l’organification du iode est complet. Neuripsychologic outcome: Rovet J, Daneman D: paediatr drugs. 2003;5(3):141-9/ NEJM1999 Haddow JE: maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Comment débuter le traitement? Si hypothyroïdie confirmée débuter le traitement Si possible avant J6, au plus tard J10 Levothyroxine: Eltroxin®/ Euthyrox® 10 mcg/kg/j en 1x Contrôle clinique après 2 semaines Contrôle clinique et biologique à 6, 12 semaines, puis aux 3 mois. AO aux 6 mois Essai fenêtre thérapeutique vers 3 ans si dyshormonogenèse Rovet J, Pediatr Drugs, 2003. Fisher DA, Pediatrics 1989 Dosage plutôt vers le haut!!! But à 6 semaines: TSH normalisée MD, 27.10.09 MD,2.11.06

L’âge osseux- L’US RX AP du genou: absence points d’ossification épiphysaires tibial et fémoral= retard MD, 27.10.09 MD,2.11.06

La scintigraphie au I 123 Test au Perchlorate Test anatomique et fonctionnel avec I123, mais long et difficile. Avec scinti au pertechnate (99m TcO4) le résultat n’est qu’anatomique, mais disponible en env. 30 min….. On décèle l’ectopie avec ces 2 scinti, mais interférence avec captation par la glande salivaire, donc donner bib entre injection traceur et prise d’image pour vider les glandes salivaires. Si aucune captation doser la thyroglobuline, qui va confirmer l’athyréose si complètement indétectable.Si TG est N ou élevée, il s’agit d’une athyréose apparente, plutôt liée à une anomalie de type NIS, la présence d’AC anti R-TSH inactivateurs ou encore à une mutation inactivatrice du R-TSH Rest perchlorate: + si diminution de plus de 15% en 15 min après administration du perchlorate (KClO4 10 mg/kg po) Test au TRH: mesure TSH T° 0 min et 60 min -HypoTy 1°.TSH basale élevée et réponse à la TRH ++ -HypoTy 2° TSH basale base ou N et pas de réponse au TRH -HypoTY 3° TSH basale base ou N et réponse TSH élevée mais tardive au TRH, L’Hy doit prendre le temps de synthétiser la TSH en réponse à la TRH exogène. MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Dysthyroïdie maternelle, que faire? Hypothyroïdie maternelle: Thyroïdite d’Hashimoto: AC anti-thyroïdiens, soit AC anti-thyréoperoxydase +/- AC anti-thyréoglobuline positifs Mère ttt par Levothyroxine Risque hypothyroïdie NN faible-> attendre Guthrie Hypothyroïdie « rare »: AC anti-récepteurs TSH inhibiteurs-> rare, mais risque hypothyroïdie NN -> pister AC maternels et suivre Guthrie. Il est important que la mère soit bien substituée surtout pendant les 3 premiers mois de grossesse afin d’assurer un développement neurologique ( migration des cellules) adéquat. Ne pas hésiter à augmenter les doses initialement MD, 27.10.09 MD,2.11.06

Dysthyroïdie maternelle, que faire? (suite) Hyperthyroïdie maternelle Hyperthyroïdie de Basedow: AC anti-récepteurs TSH activateurs positifs. Passage trans-placentaire avec risque hyperthyroïdie NN/ thyréotoxicose NN important. Risque de goitre fœtal avec compression-> suivi par US thyroïde fœtale à 20 SG 1) SANG DU CORDON: AC anti-récepteurs TSH, TSH, T4 totale,T3 totale 2) Haut risque: J2-J7 répéter bilan thyroïdien complet 3) Pour toutes hyperthyroïdies maternelles avec Trab positifs: J10-J14 répéter bilan thyroïdien complet Si hyperthyroïdie NN: traitement avec Carbimazole, Méthimazole, β- bloquants MD, 27.10.09

Arbre décisionnel MD, 27.10.09

Hypothyroïdie congénitale Guthrie TSH 15-25MU/l >25MU/l Bébé asymptomatique Répéter Guthrie TSH, T4t,T3t Bébé symptomatique Répéter Guthrie TSH, T4t,T3t US ± Scintigraphie thyroïde Rx: genou, cheville profil Normes que pour T3 et T4 totale donc T4 libre inutile….. MD, 27.10.09 MD,2.11.06