BMR Qui ? Comment ? Pourquoi ? Conséquences S. Léotard N. Négrin Bactériologiste Hygiéniste Centre Hospitalier de GRASSE FMC grasse 20 mars 2014

Définition Accumulation des mécanismes de résistances naturelles et acquises BMR Bactéries multirésistantes sensibles qu’à un petit nombre d’antibiotiques habituellement actifs en thérapeutique BHRe Bactéries hautement résistantes émergentes traitement antibiotique difficile, voire impossible (bactérie commensale tube digestif, mécanismes de résistance transférable entre bactéries, diffusion sporadique en France)* * Prévention de la transmission crosiée des BHRe/juillet 2013 Hcsp

BMR ? NON

BMR ? OUI SARM

BMR ? NON

Béta lactamase à spectre étendu (BLSE) BMR ? OUI Béta lactamase à spectre étendu (BLSE)

BMR ? NON

(enterobacterie productrice de carbapenèmase) BMR ? BHRe  EPC (enterobacterie productrice de carbapenèmase)

QUI ? BHRe BMR Enterobactéries (BLSE) Acinetobacter baumanii résistant à l’imipeneme (ABRI) Staphylococcus aureus résistant à la meticilline (SARM) BHRe Enterobactéries résistantes aux carbapenemes par carbapenemases (EPC) Enterocoques résistants aux glycopeptides (ERG)

Cibles d’action des antibiotiques Inhibition de la synthèse de la paroi Inhibition de la synthèse de la membrane cytoplasmique Inhibition de la synthèse protéique Inhibition de la Synthèse de l’ADN Autres mécanismes Bêta lactamines Glycopeptides Macrolides, acide fucidique Tétracyclines, aminosides Polymyxines Quinolones Sulfamides

Principales familles d’antibiotiques Béta lactamines Glycopeptides Aminosides Fluoroquinolones Penicilline A, M, G, V, carboxy et ureido, cephalosporine, carbapeneme Vancomycine, Teicoplanine Gentamicine, Amikacine, Tobramycine Acide nalidixique, norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine

Résistance Naturelle Acquise Phénotype sauvage Support chromosomique Définit le spectre d’activité d’un antibiotique Acquise Apparaît dans une population sensible Support chromosomique ou plasmidique Fréquence variable Justifie un antibiogramme

Escherichia coli avec pénicillinase Escherichia coli sauvage Escherichia coli BLSE : BMR

Klebsiella pneumonia Différents mécanisme de carbapenémases EPC : BHRe Klebsiella pneumoniae sauvage

Support génétique de la résistance Chromosomique Mutation : spontanée, rare, transmission verticale  Proportion de mutants résistant dans une population sensible P.aeruginosa et S.aureus 10e-7 pour les fluoroquinomones P.aeruginosa 10e-7 pour imipeneme (porine D2) Dérépression : Céphalosporinase inductible E.cloacae et P.aeruginosa 10e-6 pour C3G Mutants résistants sélectionnés par l’antibiothérapie

Ex : Infection urinaire simple à E. coli chez une jeune femme Ex : Infection urinaire simple à E.coli chez une jeune femme. Quel (s) antibiotique (s)? Fosfomycine Furane Bactrimr Pas les quinolones car existence d’un mécanisme de résistance Diagnostic et antibiothérapie des infections urinaires bactériennes communautaires chez l’adulte AFSSAPS 2008 «  risque aggravé de résistance aux fluoroquinolones en cas d’une prise d’une molécule de la famille des quinolones dans les 6 mois, quelle qu’en ait été l’indication »

Support génétique de la résistance Extra chromosomique Echange de matériel génétique (plasmide, transposon) BLSE, Céphalosporinase, Pénicillinases, résistance aux quinolones…. Fréquente, transmission verticale et horizontale (souvent plusieurs résistances sur un même plasmide) Transmission croisée : Hygiène

Comment ? Mécanismes de résistance (1) Dégradation enzymatique des antibiotiques Béta lactamines : béta lactamases Aminosides :acetylase …. Efflux actif Quinolones Béta lactamines

Evolution des résistances aux béta lactamines depuis 1940

Comment? Mécanismes de résistance (2) Altération des proteines cibles PLP2a : Staphylococcus aureus résistant à la meticilline (SARM) Résistance aux quinolones (ADN gyrase)

Comment? Mécanismes de résistance (3) Modification de la perméabilité membranaire Pseudomonas aeruginosa et résistance à l’imipèneme (porine D2) Béta lactamines

Pourquoi? Facteurs favorisants les résistances (1) Pseudomonas Staphylocoques Enterobacteries Enterocoques Vibrio cholerae Pneumocoques Streptocoques Campylobacter Nombre élevé de bactéries (plusieurs milliards) Echange de matériel génétique Principal réservoir de gènes de résistance (surtout le colon) Echanges génétiques connus de gènes de résistance entre différentes espèces bactériennes (Tenover 2001) Sélection de bactéries résistantes Dans les flores commensales

Pourquoi? Facteurs favorisants les résistances (2) 50% production antibiotiques destinées à l’agriculture et l’élevage Sélection de bactéries résistantes et transmission par l’alimentation Avoparcine entérocoque Quinolones Salmonelle et campylobacter

Pourquoi? Facteurs favorisants les résistances (3) Proportion de bactéries porteuses de gènes de résistance (rôle de traitements antibiotiques antérieurs) Proportion de mutants résistant dans une population sensible : P.aeruginosa et S.aureus 10e-7 pour les FQ E.cloacae et P.aeruginosa 10e-6 pour C3G P. aeruginosa 10e-7 pour imipeneme (porine D2) Taille de la population bactérienne (inoculum) Antibiotique (posologie, pharmacocinétique, durée traitement, site de l’infection) Utiliser le bon antibiotique, aux bonnes posologies et pendant la durée recommandée

LES ANTIBIOTIQUES CRITIQUES Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j)

LES ANTIBIOTIQUES CRITIQUES Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j)

LES ANTIBIOTIQUES CRITIQUES Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j)

Conséquences? Mutations chromosomiques Gènes étrangers (plasmides/transposons) Mutations chromosomiques Résistance à différentes classes d’antibiotiques Pérennisation Impasse des souches ? thérapeutique

EPC en France, données INVS au 16 septembre 2013

Evolution de la résistance : retour vers la sensibilité? Stabilité de la résistance aux antibiotiques dans une population bactérienne Coût énergétique Capacité des bactéries à compenser ce coût Maintien de la résistance si peu ou pas de désavantages pour la bactéries Réversibilité de la résistance en l’absence de pression de sélection (très lente)

Conclusion BMR ne sont plus « que des germes hospitaliers » Ne pas traiter systématiquement toute BMR mise en évidence différence entre colonisation et infection Bon usage des antibiotiques pour éviter de sélectionner des BMR et des BHRe Hygiène pour éviter la dissémination des BMR

BMR : antibiotiques et hygiène Monnet et al, ICHE 98, ICARE PROJECT Défaut d’hygiène Défaut d’hygiène ET surconsommation ATB Bien Surconsommation ATB 60 % BMR 50 40 30 Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j) 20 10 20 40 60 80 100 120 Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j)

Montre Bagues Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j)

Mains sales SHA Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j)

Stéthoscope Densité d’utilisation des antibiotiques (DDJ/1000 patients-j) 39

PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT PORTEUR D’UNE BMR: La maîtrise de la diffusion et/ou de l’émergence des BMR est une priorité qui repose sur deux axes : • éviter la transmission croisée, c’est à dire la transmission d’un patient à un autre, • diminuer la pression de sélection exercée par les antibiotiques. BMR isolées dans les établissements de santé : EBLE, SARM… BMR isolées EHPAD, … BMR communautaires Et les BHRe ?? Dans les établissements l’objectif prioritaire est la prévention de la transmission croisée Professionnels de santé libéraux sont aussi acteurs dans la maîtrise de la diffusion des BMR : Médecins : prescriptions ATB, soins en cabinet, Importance du rôle des professionnels paramédicaux libéraux (ex: IDE pansements plaies chroniques, DVI,..)

EN RESUME, les mesures d’hygiène incontournables pour éviter la diffusion des BMR Hygiène des mains est essentielle. • Port des gants : muqueuses, peau lésée Sur blouse à usage unique, si soins avec contact direct / le patient porteur. • Utilisation maximale de matériels à usage unique • Désinfection immédiate du petit matériel utilisé (stéthoscope, otoscope, marteau à réflexes, tensiomètre..) et de la table d’examen par essuyage humide avec une lingette imprégnée d’un détergent-désinfectant Information du portage de BMR d’un patient (rappel des règles d’hygiène de base) Information du portage de BMR auprès de tout professionnel prenant en charge le patient (médecins, IDE, podologue, kinésithérapeute,..)

EN RESUME, La prévention ou la maîtrise de la diffusion des BMR, et des BHRe reposent sur : Mesures d’hygiène Bon usage et moindre usage des ATB Une problématique voisine pour tous: Etablissements de santé EHPAD SSR HAD SSIAD Professionnels libéraux

MERCI POUR VOTRE ATTENTION