Séverine Fortuné GMF-U Les Eskers d’Amos 01/06/2018 Augmentation du risque d’amputation des mi avec les inhibiteurs du SGlt-2 et canagliflozine en particulier? Séverine Fortuné GMF-U Les Eskers d’Amos 01/06/2018

Déclaration de conflits d’intérêt AUCUN

les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (sglt2i) 3 molécules: Empagliflozine, Dapagliflozine et Canagliflozine; Autorisées à la vente par Santé Canada en mai 2014 (en mars 2013 aux E-U); Alerte lancée par Santé Canada en septembre 2017 (en mai 2017 par la FDA) suite aux résultats de l’étude CANVAS. Alerte = aug du risque d’amputation sous le genou et en particulier orteils et métatarse

Mécanisme d’action Réduisent la glycémie en réduisant la réabsorption rénale du glucose augmentant ainsi son élimination urinaire

Question de recherche Question PICO: Existe t-il une augmentation du risque d’amputation des MI avec les SGLT2i, et en particulier la Canagliflozine? P: patients diabétiques de type 2 (DB 2) I: traités par SGLT2i / Canagliflozine C: patients DB 2 sous autres hypoglycémiants / placébo O: augmentation du risque d’amputation du MI

méthodologie Mots clés (mars 2018): Risk amputation; SGLT2 inhibitor OR Canagliflozin OR Invokana; Diabetes. Bases de données: PubMed, Medline; Embase; Cochrane.

Méthodologie Pubmed N = 15 N = 28 Embase N = 11 Cochrane N = 2 N = 26 Exclusion des doublons Études sélectionnées N = 5 Exclusion après lecture résumé N = 22 Nombreux articles, peu d’études cliniques Étude majeure citée = EMPA-REG OUTCOMES Étude majeure citée N = 1

Études sélectionnées

1ère étude (canvas/canvas-r=étude d’évaluation cv sur la canagliflozine)

Type d’étude Issues Critères d’inclusion Critères d’exclusion Essai contrôlé randomisé, double aveugle. Multicentrique (667 centres dans 30 pays) Décès de causes CV, IDM non mortel, AVC non mortel -DB 2 contrôle inadéquat (HbA1c 7-10,5%); ->30 ans + ATCD évènement CV symptomatique ou ->50 ans + au moins 2 facteurs de risque CV; -DFG > 30 ml/1,73m2 de surface corporelle -ATCD acidocétose diabétique; -DB 1; -DB secondaire à pancréatite/pancréa-tectomie; -ATCD épisode(s) d’hypoglycémie sévère dans les 6 mois précédents le début de l’étude … FdR CV = durée de DB d’au moins 10 ans, TAs > 140mmHg c prise de 1 ou plusieurs antihypertenseurs, tabac, micro ou macroalbuminurie, HDL-c < 1 mmol/L - Hypoglycémie sévère défini comme tout épisode nécessitant l’aide d’une autre pers. - Critères d’inclusion et exclusion disponibles dans annexe, nombreux critères d’exclusion autres critères ex abus drogues/OH, ATCD VIH etc…

Essai contrôlé randomisé, en double aveugle, de bonne qualité; Forces: Essai contrôlé randomisé, en double aveugle, de bonne qualité; Durée du suivi; N important; Groupes semblables (facteurs de risque CV). Faiblesses: Utilisation légèrement plus importante d’autres hypoglycémiants et Tx des facteurs de risque CV dans le groupe placebo (facteur de confusion). Durée de suivi 188.2 sem (4 ans) N = 10 142 Facteurs de risque = tabac, HTA, maladie vasculaire athérosclérotique, maladie microvasculaire Faiblesse = on peut s’attendre à un meilleur équilibre du DB dans le groupe placebo

2è étude

Type d’étude Issues Critères d’inclusion Critères d’exclusion Étude observationnelle rétrospective, du 1er avril 2013 au 31 octobre 2016. Source = base de données administratives aux E-U. Incidence des amputations du MI sous le genou -1ère exposition aux SGLT2i / autres hypoglycémiants non SGLT2i (hors Metformine); -Début de l’exposition entre le 1er avril 2013 et le 31 octobre 2016; -Au moins 1 an d’observation; -Amputation avant la date de l’index; -ATCD de DB 1 Base de données: variables basées sur des réclamations d’assurance Inclusion: nvx utilisateurs de SGLT2i ne pouvaitent pas être expo à 1 autre mol de la classe SGLT2i pdt période initiale mais pouvaient être expo à un ô hypoglycémiants ou asso d’ô hypoglycémiants nvx utilisateurs ôtres hypoglycémiants ex inhibiteur DDP4 ne devait pas être expo à 1 SGLT2i ni à 1 DPP4 i ms pouvaot être expo à d’ô hypoglycémiants

Stratification secondaire selon l’état de la maladie CV; N important. Forces: Suivi de la date de l’index jusqu’à la fin de la période d’observation; Stratification secondaire selon l’état de la maladie CV; N important. Faiblesses: Âge moyen de 53 ans; Biais d’information: base de données administratives. FORCES: Suivi même en cas d’interruption, changement ou augmentation du Tx (= intention to treat) N 63 845 par groupe - FAIBLESSES: Biais d’informations: statut socioéconomique, raison de l’amputation, poids, variation de l’HbA1c, durée d’évolution du DB, état pathologique

3è étude

Type d’étude Issues Critères d’inclusion Critères d’exclusion Méta analyse d’essais contrôlés randomisés (ECR), 14 études sélectionnées Évaluer le risque potentiel de syndrome du pied diabétique et d’amputation associé aux SGLT2i / Canagliflozine. -ECR rapportant un syndrome du pied diabétique ou une amputation comme évènement indésirable; -Suivi d’au moins 12 semaines

Études sélectionnées de façon indépendante par 2 examinateurs; Forces: Études sélectionnées de façon indépendante par 2 examinateurs; Essais randomisés contrôlés. Faiblesses: Seules 7 études (19 781 patients) ont rapportés des amputations comme EI; Études hétérogènes (I2 = 67,4%): caractéristiques différentes entre les participants, période de suivi, nombre de participants, molécules SGLT2i évalués; Petit nombre d’études analysées. - Caractéristiq des participants: moins de complications microvacsulaires (22%) et une proportion plus faible de maladie cv (6.6%) ds ls autres études par rapport au programme CANVAS (65%); - période de suivi allait de 24 à 188,2 sem , nombre de participants de 269 à 10 142 (sur les 26 167 participants, 10 142 viennent de l’étude CANVAS)

4è étude

Type d’étude Issues Critères d’inclusion Critères d’exclusion Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle. Multicentrique (590 sites dans 42 pays); Décès par causes CV, IDM non mortel, AVC non mortel -Adulte >= 18 ans, DB 2; -IMC 45 ou moins; -DFG >= 30; -Maladie CV; -Aucun hypoglycémiant pendant au moins 12 sem avant randomisation + HbA1c 7-9% ou -Tx hypoglycémiant stable au moins 12 sem avant la randomisation + HbA1c 7-10% -Hyperglycémie non contrôlée (glycémie > 13,3 mmol/L); -Maladie hépatique; -Fonction rénale altérée; -Chx bariatrique au cours des 2 dernières années … - Nombreux critères d’exclusion - Critères d’inclusion et d’exclusion dispo dans annexe

Forces: Essai contrôlé randomisé, en double aveugle, de bonne qualité; N important; Intention to treat. Faiblesses: Collecte des infos sur les cas d’amputation non inclue dans le devis de l’étude N = 7020

5è étude

Type d’étude Issues Critères d’inclusion Critères d’exclusion Étude observationnelle rétrospective, du 1er avril 2013 au 31 décembre 2016. Source = système de santé militaire du Département de la Défense des E-U Avantages CV et risques potentiels associés aux SGLT2i -Âge >= 18 ans; ->= 1 an d’observation avant la date de réf.; -Absence d’exposition au médicament de référence pendant la période de base; -Maladie CV établie -DB 1; -DB secondaire; -Données sur le sexe manquantes avant la date de réf.; -ATCD amputation avant exposition - Maladie CV = mal coronarienne, IC, mal cérébrovasculaire, mal artérielle périphérique

Durée moyenne de suivi courte (1,6 an); Forces: Prise en compte durée du DB, comorbidités et utilisation Rx; N important. Faiblesses: Durée moyenne de suivi courte (1,6 an); Surexposition à la Canagliflozine 58,1% (26,4% Empagliflozine; 15,5% Dapagliflozine); Étude non faite pour comparer les SGLT2i; Peu d’évènements observés. - Peu d’évènements: 18 dans cohorte non SGLT2, 35 dans cohorte SGLT2

Résultats des études

Résultats statistiques Population Résultats statistiques Résultats Étude n°1 CANVAS CANVAS-R 5795 Canagliflozine (sous groupe 100 et 300mg) vs 4347 Placébo RR 1,97 (IC95%: 1.41-2.75) p < 0.001 (6.3 vs 3.4 participants avec amputation par 1000 pers-année) Découverte fortuite d’un risque significatif d’amputation Étude n°2 Cohorte rétrospective 63 845 SGLT2i (sous groupe Canagliflozine) 63 845 non SGLT2i (avant appariement 72 797 vs 225 627) HR 0.98 (IC95%: 0.68-1.41) P=0.92 (1.18 vs 1.12 évènements pour 1000 pers-années) Aucune preuve d’un risque accru d’amputation Étude n°3 Méta analyse 19 781 participants SGLT2 i Non SGLT2i / placébo SGLT2i: OR 1.4 (IC95%: 0.81-2.41) Canagliflozine: OR 1.89 (IC95%: 1.37-2.6) Empagliflozine: OR 1.02 (IC95%: 0.71-1.48) Augmentation du risque d’ amputation dans le sous groupe Canagliflozine; sans association significative avec la classe des SGLT21

Résultats statistiques Population Résultats statistiques Résultats Étude n°4 EMPA-REG OUTCOMES 4687 Empagliflozine (sous groupe 10 et 25mg) vs 2333 placébo 90,2% de patients ont présenté un EI sous Empagliflozine 91,7% sous placébo P <0,001 Taux accru d'infection génitale dans la groupe Empagliflozine. AUCUNE MENTION D’AMPUTATION Étude n°5 EASEL 12 629 nv utilisateurs SGLT2i 12 629 nv utilisateurs non SGLT2i (avant appariement 13 757 vs 97 819) HR 1,99 (IC95% 1,12-3,51) (0,17 vs 0,09 évènements / 100 années-pers) P=0,018 Augmentation du risque d’amputation des MI sous le genou avec la Canagliflozine. - EI cités = hypoglycémie confirmée, inf génitale, IRA, acidocétose, évènements thrombo-emboliques, Fx osseuse - Non SGLT2i hors METFORMIN

discussion Difficile d’être catégorique compte tenu du peu d’études retrouvées. À noter que l’étude CANVAS et les 2 études observationnelles parrainées par Janssen Research et Development fournisseur de la Canagliflozine. Résultats contradictoires entre études de méthodologie différente et de Population sensiblement différente. Études avec grand échantillon. Pas d’études comparant les SGLT2i, effet de classe?

conclusion Ciblons nos patients en tenant compte des facteurs de risque d’amputation (ATCD d’amputation, maladie vasculaire périphérique, neuropathie diabétique). Sensibilisons nos patients à la prévention et surveillance des plaies. D’autres études à grande échelle sont nécessaires. EI déjà connus: inf génito urinaires, acidocétose diabétique et Fx Études en cours: DECLARE (Dapagliflozine) et une méta-analyse post marketing qui a débuté en oct 2014 et finira en mai 2020

remerciements Dre Chloé JEANSON et Dr Pierre BEAUCAGE

MERCI POUR VOTRE ATTENTION.

bibliographie Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, De Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Et Al. Canagliflozin And Cardiovascular And Renal Events In Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–57. Yuan Z, Defalco F, Ryan P, Schuemie M, Et Al. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes melitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018;20:582-589. Li D, Yufeng Yang J, Wang T, Et Al. Risks of diabetic foot syndrome and amputation associated with sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Diabetes Metab (2018). Zinman B, Wanner C, Lachin J.M, Et Al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128. Udell JA., Yuan Z., Rush T, Et Al. Cardiovascular Outcomes and Risks After Initiation of a Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitor. Results From the EASEL Population-Based Cohort Study. Circulation 2018;137:1450-1459.

Bibliographie Fadini G.P, Avogaro A. SGLT2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. www.thelancet.com/diabetes- endocrinology Vol 5 September 2017; published Online July 18, 2017. Inhibiteurs des SGLT2. PHARMACOmédicale.org, Site du Collège National de Pharmacologie Médicale. Atsushi T, Koichi N. Increased amputation risk with Canagliflozin treatment: behind the large cardiovascular benefit? Cardiovasc Diabetol (2017) 16:129. FDA. Drug Safety communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR); 05/06/2017. Lecrubier A, Tucker M.E, Diabète: la canagliflozine réduit les évènement CV mais augmente les amputations. Actualités Medscape, 16 juin 2017.