De la variolisation à l’immunothérapie des cancers UMR 7199 CNRS-Unistra Laboratoire de Conception et d’Application de molécules bioactives. Equipe 3bio Faculté de Pharmacie, Strasbourg -Illkirch L’immunothérapie: De la variolisation à l’immunothérapie des cancers 21 Février 2018 Académie de Corse Pr Sylvie Fournel Professeur d’immunologie s.fournel@unistra.fr

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers

Définition L’immunothérapie consiste à manipuler le système immunitaire dans un but thérapeutique 1- Induire ou augmenter une réponse immunitaire pour lutter contre un agent qui perturbe l’homéostasie de l’organisme 2- Dimininuer une réponse délétère pour l’organisme 3- Réorienter une réponse immuntaire pour qu’elle cesse d’être délétère

Définition L’immunothérapie consiste à manipuler le système immunitaire dans un but thérapeutique 1- Induire ou augmenter une réponse immunitaire pour lutter contre un agent qui perturbe l’homéostasie de l’organisme - La réponse contre les agents infectieux ou les cellules tumorales 2- Dimininuer une réponse délétère pour l’organisme - Les maladies inflammatoires ou auto-immunes/ transplantation 3- Réorienter une réponse immuntaire pour qu’elle cesse d’être délétère - La désensibilisation dans le cas des allergies

Patient immunocompétent ou immunodéficient Différentes approches immunothérapeutiques L’immunothérapie des cancers PASSIVE Fournir une immunité extrinsèque ACTIVE ou VACCINATION Activation des cellules immunitaires in vivo afin d’induire une réponse anti-tumorale ou de rendre efficace une réponse existante Anticorps Lysats tumoraux CD3 Cellules tumorales Transfert adoptif Cellules dendritiques chargées Protéines/ Peptides Cytokines, Adjuvants etc.. Vecteurs viraux Vecteurs liposomiques Patient immunocompétent ou immunodéficient Patient immunocompétent

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers

Patient immunocompétent ou immunodéficient Différentes approches immunothérapeutiques L’immunothérapie des cancers PASSIVE Fournir une immunité extrinsèque ACTIVE ou VACCINATION Activation des cellules immunitaires in vivo afin d’induire une réponse anti-tumorale ou de rendre efficace une réponse existante Anticorps Lysats tumoraux CD3 Cellules tumorales Transfert adoptif Cellules dendritiques chargées Protéines/ Peptides Cytokines, Adjuvants etc.. Vecteurs viraux Vecteurs liposomiques Patient immunocompétent ou immunodéficient Patient immunocompétent

La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Découvertes des propriétés antitoxiques des anticorps antidiphetériques par Von Berhing au début du 20ieme sciècle Historique Injecter des anticorps de manière à remplacer le système immunitaire Principe Sérothérapie: traitement d’un état pathologique Séroprophylaxie:prévention chez des sujets exposés à un risque

Origines des anticorps Les sérums polyclonaux Hétérologues ou Humaines Les gammaglobulines humaines standards murins Les anticorps monoclonaux Humanisés

Origines des anticorps Les Ig polyclonales Hétérologues ou Humaines Les gammaglobulines humaines standards Les anticorps monoclonaux

La sérothérapie: indications thérapeutiques Déficits en Ac Infections bactériennes et virales Les transplantations et les maladies auto-immunes L’immunothérapie « passive » des tumeurs Les anticorps monoclonaux

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers

Les vaccins sauvent des vies From O’Hagan et al., The safety of vaccines, Drug Discov. Today 2004, 9: 846-854

Les vaccins sont une source de polémique The Punch, 1827

Groupe médical de réflexion sur les vaccins Les vaccins déchaînent les passions Groupe médical de réflexion sur les vaccins Vaccins, mais alors on nous aurait menti ? Ils sont inefficaces, nous rendent malades, détruisent notre immunité naturelle, mais… ils sont obligatoires www.onnouscachetout.com ACCIDENTS POSTVACCINAUX L’immunologie moderne fait apparaitre les vaccinations comme une loterie. Patients et médecins sont de plus en plus nombreux à dénoncer l’absence de reconnaissance des effets secondaires et critiquer les obligations vaccinales. http://biogassendi.ifrance.com

Vaccins et risque vaccinal Comprendre pour faire la part du vrai et du faux!!

Malade atteinte de variole présentant des pustules Les vaccins: historique (1/4) La variolisation importée de chine au 18ieme siècle Malade atteinte de variole présentant des pustules La variolisation, importée de Chine, s’est propagée en occident suivant la route de la soie au XVIIIème siècle.

Les vaccins: historique (2/4) Jenner: un vaccin vivant contre la variole Bras de Sarah Nelmes, la fermière contaminée par la vaccine La vaccination de James Phipps par Edward Jenner À l’arrière Sarah Nelmes 1796

Les vaccins: historique (3/4) Pasteur: un vaccin tué contre la rage Un vaccin tué contre la rage testé sur Joseph Meister en 1885, en présence de Louis Pasteur

Les vaccins: historique (4/4) La variolisation importée de chine au 18ieme siècle Jenner: un vaccin vivant contre la variole - Testé sur James Phipps en 1796 Pasteur: un vaccin tué contre la rage - Testé sur Joseph Meister en 1885 La vaccination

Les vaccins: la base de l’immunothérapie active Injecter un agent pathogène non infectieux de manière à développer une réponse immunitaire de type mémoire et ainsi de protéger l’organisme contre une infection par ce même agent pathogène Traitement préventif Traitement curatif dans les maladies chroniques comme le cancer

Réponses primaires et secondaires Les vaccins: la base immunologique Réponses primaires et secondaires

Les vaccins: la base immunologique Anticorps Plasmocytes B Danger B mémoire DC Th T CD4+ TMémoire T cytotoxique Cellule dendritique TCD8

Les vaccins: la base immunologique Anticorps Plasmocytes B Danger B mémoire DC Th T CD4+ TMémoire T cytotoxique Cellule dendritique TCD8

Qu’est-ce qu’un antigène? antigène = toute molécule qui peut être reconnue par un récepteur du SI adaptatif (BCR, TCR, anticorps) immunogène = antigène qui induit une réponse immune Epitope (déterminant antigénique) zone de contact avec l'anticorps (ou le TCR) Epitopes conformationnels ou séquentiels Epitope séquentiel (continu) Epitope conformationnel (discontinu) Protéine

Les vaccins: la base immunologique Anticorps Plasmocytes B Danger B mémoire DC Th T CD4+ TMémoire T cytotoxique Cellule dendritique TCD8

Cellules de Langerhans dans l’épiderme Les cellules dendritiques: les espions de la RI adaptative Dendritic cells (green) reach their finger-like protrusions past the gut epithelia to catch bacteria Chieppa et al (2006) J. Exp. Med Cellules de Langerhans dans l’épiderme

Les vaccins: la base immunologique Anticorps Plasmocytes B Danger B mémoire DC Th T CD4+ TMémoire T cytotoxique Cellule dendritique TCD8

Les récepteurs aux pathogènes: notion de MAMP et PRR P(M)AMP: Pathogen (Microbe) Associated Molecular Pattern Exemple de récepteurs des cellules de l’immunité innée PRR: Pattern Recognition Receptor

La drosophile: un premier pas vers la découverte des récepteurs de l’immunité innée Drospophile mutée sur le gène Toll infectée par un champignons pathogène Jules Hoffman: Prix Nobel 2011

Les TLR: les premiers PRR étudiés TLR: Toll Like Receptor Au moins 7 familles de PRR: TLR, CLR (Ctype lectin receptor, SR (Scavenger receptor », RLR (RIG Like receptor), NLR (Nod Like receptor), senseurs d’ADN, PRR solubles etc..

Les récepteurs aux pathogènes: les MAMP Exemple de récepteurs des cellules de l’immunité innée P(M)AMP: Pathogen (Microbe) Associated Molecular Pattern

Les récepteurs aux pathogènes: notion de MAMP et de DAMP

Damage Associated Molecular Pattern Les récepteurs aux pathogènes: notion de MAMP et de DAMP DAMP: Damage Associated Molecular Pattern

Qu’est-ce qui fait un bon vaccin?

Les différents types de vaccins “Safety” “Immunogénicité” Vaccins vivants atténués - Vaccine, polio (oral, Sabin), rougeole, oreillons, rubéole, adénovirus (oral), fièvre jaune, varicelle - BCG (bacille de Calmette et Guérin) Vaccins entiers inactivés - Influenza (grippe), rage, polio (injectable, Salk), encéphalite japonaise, hépatite A Typhoïde, para-typhoïde, choléra, coqueluche Fragments de pathogènes Les anatoxines : diphtérie et tétanos Sous-unités protéiques: Hépatite B, Coqueluche Sous-unités polysaccharidiques: Pneumocoques, Typhoïde, Méningocoques

Adjuvants et immunostimulants Inflammasome activation

L’Alum= un adjuvant encore très utilisé (2012) Teneur en aluminium des vaccins du calendrier vaccinal français

Le squalène: une alternative dans le cas du vaccin anti-grippal MF59 Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF59). 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) Adjuvant présent dans le Focétria® (Novartis) AS03 Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix® (GSK) AF03 Présent dans le vaccin Humenza® (Sanofi Pasteur, non disponible) Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 40 40 40

Le but de la vaccination La protection individuelle L’éradication du pathogène Une réussite: la variole Signé à Genève, le 9 décembre 1979, par les membres de la Commission d'éradication de la Variole

Le but de la vaccination La protection individuelle Les essais en cours L’éradication du pathogène

Le but de la vaccination La protection individuelle L’éradication du pathogène L’évitement des épidémies L’immunité stérilisante -Variole, polio, rougeole etc…… L’immunité protectrice -BCG, vaccins anti-parasitaires etc…

La stratégie vaccinale (1/2)

La stratégie vaccinale (2/2)

Les vaccins sauvent des vies From O’Hagan et al., The safety of vaccines, Drug Discov. Today 2004, 9: 846-854

Le risque vaccinal existe Un problème éthique: intervention sur des sujets sains - 1 accident grave/ 104 à 105 vaccinations Exemples de problèmes posés par les « antigènes »

Le risque vaccinal existe Problèmes posés par les adjuvants Un exemple: La myofasciite à macrophages Problèmes posés par l’administration du vaccin

Un exemple: le vaccin anti-grippale Effets secondaires du vaccin : Fréquents (1-10%) Locaux : douleur, œdème, erythème Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies Exeptionnels Syndrome de Guillain-Barré Contre-indications : Allergie à l’œuf Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure Syndrome de Guillain et Barré = complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : - Fréquence habituelle : 2,8 cas pour 100.000 habitants - Après grippe naturelle : 4 à 7 cas pour 100.000 grippés - Après vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés 49

Le risque vaccinal est surévalué Exemples d’affirmations fausses La diminution de la mortalité infantile augmente leur fréquence Causes de ces maladies inconnues Début de la maladies correspond au début des vaccinations chez l’enfant Pourquoi ces affirmations?

Le risque vaccinal est surévalué: un exemple DGS, Guide des vaccinations; Hatton F. Arch Pédiatr 2000; 7:489-500; BEH N°3-4, 22-01-08 Introduction du Couchage en décubitus ventral Abandon du couchage Introduction du Tetracoq 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 1955 1960 1970 1980 1990 2000 2003 2005 120 140 160 180 200 Nourrissons vaccinés contre la coqueluche (%) MSIN pour 100 000 Naissances vivantes « Crise Tetracoq » : 5 cas de MSIN associés au vaccin

Le risque vaccinal est-il raisonnable?

Si les vaccins n’existaient pas……… * Current measles vaccines are effective but heat-sensitive, which makes their uses difficult in tropical countries

Les vaccins du futurs Des vaccins plus surs Des vaccins plus efficaces Des pathogènes atténués de manière logiques et non aléatoires Différents adjuvants Des vaccins plus efficaces Vaccins qui induisent des T cytotoxiques Vaccins qui ciblent les muqueuses Des vaccins plus stables et moins contraignants vaccins sans aiguilles Vaccins qui se conservent à température ambiante

Qu’est-ce que l’immunothérapie? Définition et classification La sérothérapie: un exemple d’immunothérapie passive Les vaccins: la base de l’immunothérapie active L’immunothérapie des cancers

Patient immunocompétent ou immunodéficient Différentes approches immunothérapeutiques pour le traitement du cancer L’immunothérapie des cancers Traitement du cancer? PASSIVE Fournir une immunité extrinsèque ACTIVE ou VACCINATION Activation des cellules immunitaires in vivo afin d’induire une réponse anti-tumorale ou de rendre efficace une réponse existante Anticorps Lysats tumoraux CD3 Cellules tumorales Transfert adoptif Cellules dendritiques chargées Protéines/ Peptides Cytokines, Adjuvants etc.. Vecteurs viraux Vecteurs liposomiques Patient immunocompétent ou immunodéficient Patient immunocompétent

Pourquoi une immunothérapie des cancers? Le système immunitaire peut reconnaître et détruire les tumeurs Les tumeurs peuvent échapper au système immunitaire

Une thérapie passive par des anticorps monoclonaux

La vaccination thérapeutique antigènes spécifiques de la tumeur Adjuvants

Contre quoi diriger la réponse immunitaire ou les anticorps?