Rapport sur une présentation au 3e Forum international sur les antagonistes des récepteurs de l’antiogentine II – Monte-Carlo, Monaco 29 au 31 janvier 2003. Présenté initialement par Thomas Unger, M.D., Peter Dominiak, M.D., Peter Trenkwalder, M.D. et Erling Tronvik, M.D. et présenté et commenté par Juan Carlos Monge, M.D.

ACCESS (Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors) était la première étude clinique sur un ARA chez des êtres humains souffrant d’un accident cérébro-vasculaire. Son objectif était d’examiner si les patients traités avec le candésartan durant la phase aiguë d’un accident ischémique cérébral obtenaient de meilleurs résultats que ceux recevant un traitement standard pour l’accident cérébro-vasculaire. Le paramètre primaire composé comprenait les événements cardiovasculaires et cérébro-vasculaires totaux et la mortalité totale. Un indice de l’état fonctionnel était exclus. Cette étude prospective, randomisée, à double insu, contrôlée avec placebo a été menée dans 53 centres en Allemagne15. Les critères d’inclusion étaient la présence d’un déficit moteur et d’hypertension (valeurs occasionnelles de la TA  200/110 mm Hg ou au moins deux mesures espacées de 30 minutes  180/105 mm Hg en moyenne). Les patients étaient inclus sur la base de la tension artérielle systolique (TAS) ou de la tension artérielle diastolique (TAD) ou les deux, et étaient admissibles dans les 72 heures suivant l’accident cérébro-vasculaire. Tous les patients étaient hospitalisés (1er jour de l’étude) et assignés au hasard au candésartan (4 mg par jour et augmentation de la dose jusqu’à 16 mg si la TA demeurait > 160/100 mm Hg) ou à un placebo. Le 7e jour, un traitement d’association pouvait être amorcé avec des diurétiques, des bloqueurs des canaux calciques ou des bêta-bloquants si la TA était demeurée au-dessus de la valeur cible. Les patients assignés au placebo ont reçu un traitement standard pour l’accident cérébro-vasculaire comprenant de l’héparine à faible dose et de l’aspirine. S’ils étaient toujours hypertendus après 1 semaine, on amorçait le candésartan

Le 1er avril 2001, le Safety and Steering Committee a recommandé l’arrêt de l’étude, car il y avait une différence significative dans les événements vasculaires entre les groupes, c’est-à-dire que candésartan a entraîné une réduction de 47,5 % des événements primaires (p = 0,0255) après seulement 20 jours qui est devenue très évidente après 3 à 4 mois. Dans le groupe placebo, 18,7 % des patients ont souffert d’un événement primaire comparativement à 9,8 % dans le groupe candésartan. Il faut souligner que l’avantage a débuté dès la 1re semaine, étant donné qu’après 7 jours, les médicaments étaient les mêmes dans les deux groupes de l’étude. L’analyse des paramètres secondaires n’a révélé que 5 décès dans le groupe candésartan comparativement à 12 dans le groupe placebo. Des tendances similaires ont été observées pour les événements cérébro-vasculaires (12 vs 19) et les événements cardio-vasculaires (2 vs 10). On n’a pas noté de différences dans la mortalité qui n’était pas d’origine cardiovasculaire. La réduction de la TA durant les phases initiale et tardive de l’étude était similaire dans les deux groupes.

Si les tendances démographiques actuelles continuent, dans quelques décennies la majorité des gens dans les pays développés appartiendront à des groupes d’âge plus avancé. Chez les personnes âgées, la prévalence de l’hypertension est élevée, un facteur de risque de maladie cardiovasculaire et de démence bien caractérisé. Le traitement antihypertensif réduit le risque cardiovasculaire et peut réduire le risque de démence. Cependant, ces données ne sont pas concluantes chez les patients âgés atteints d’hypertension légère. De fait, la plupart des études chez les personnes âgées incluaient des patients dont la TAS était de 219 à 239 mm Hg. L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a été menée dans 527 centres situés dans 15 pays. Elle incluait 4937 patients âgés hypertendus suivis pendant 3 à 5 ans. L’objectif principal était d’évaluer l’effet du candésartan sur les événements cardiovasculaires majeurs, un paramètre composé comprenant les décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde (IM) non mortel et l’accident cérébro-vasculaire non mortel. Plusieurs objectifs secondaires ont été fixés comprenant la fonction cognitive, la démence, la mortalité totale, la mortalité d’origine cardiovasculaire, l’IM mortel et non mortel et l’accident cérébro-vasculaire mortel et non mortel. L’étude SCOPE visait initialement à comparer le candésartan et un placebo. Cependant, à mesure que les résultats d’autres études sur les agents antihypertensifs ont été publiés, les lignes directrices ont été modifiées car les chercheurs estimaient que les patients assignés au placebo devaient être traités pour des raisons éthiques. Ainsi, l’étude SCOPE est devenue une étude comparative du groupe candésartan et du groupe témoin recevant d’autres agents antihypertensifs. Dans le groupe placebo, 84 % recevait un traitement actif avec des agents antihypertensifs.

À la fin de l’étude, la TA moyenne n’était que de 3,2/1,6 mm Hg plus élevée dans le groupe placebo par rapport au groupe candésartan. Le paramètre primaire composé (mort cardiovasculaire, IM non mortel et accident cérébro-vasculaire non mortel) a été réduit dans le groupe candésartan de 10,9 % (p = 0,19). Divers paramètres secondaires démontraient la supériorité du candésartan. Le taux d’accident cérébro-vasculaire non mortel a été réduit de 28 % et on a noté une forte tendance à la réduction de tous les accidents cérébro-vasculaires de 24 %. Bien que l’étude SCOPE ait une plus faible proportion de patients âgés relativement en bonne santé, l’ampleur des bienfaits ou les tendances positives observés avec le candésartan correspondent aux observations faites dans des études de plus grande envergure sur les ARA.

Les paramètres cognitifs évalués dans l’étude SCOPE était la baisse de la fonction cognitive, la démence et la modification moyenne du score du MMSE par rapport au départ. On n’a noté aucune différence dans la baisse de la fonction cognitive durant les deux premières années de l’étude, mais par la suite les courbes se sont séparées rapidement. À la fin de l’étude, le candésartan a réduit le risque d’une baisse importante de la fonction cognitive de 11 %. Dans une analyse postérieure, on n’a observé aucune différence dans le score du MMSE des patients ayant un score initial > 28, alors que le candésartan a eu un effet protecteur marqué chez les patients dont le score initial était  28.

La migraine entraîne des céphalées épisodiques fréquentes et touche jusqu’à 18 % des femmes et 6 % des hommes. Les médicaments prophylactiques actuels ont une efficacité limitée et entraînent des effets indésirables éventuels qui peuvent être assez graves. Étant donné que le SRA joue un rôle important dans la régulation de la fonction vasomotrice et en raison de rapports anecdotiques suggérant une amélioration de la migraine chez les patients hypertendus recevant des inhibiteurs de l’ECA, une étude sur le lisinopril a été menée, celle-ci ayant démontré que ce médicament a un effet cliniquement important sur la prophylaxie de la migraine. Le blocage du récepteur AT1 pourrait être potentiellement encore plus utile, étant donné la capacité des ARA à bloquer l’angiotensine II, et du fait de leur profil d’effets indésirables supérieur, les ARA pourraient être la forme de prophylaxie de choix, si l’on prend en considération l’incidence de la toux associée aux inhibiteurs de l’ECA. Les avantages vasculaires du candésartan au-delà de la réduction de la TA ont été récemment démontrés par Tronvik et coll. dans une étude à double insu, randomisée, croisée et contrôlée avec placebo, sur la prophylaxie de la migraine. Les patients ont été ensuite permutés dans l’autre groupe de traitement pendant 12 semaines. Les patients participant à l’étude étaient âgés de 18 à 65 ans, souffraient de migraine conformément aux critères de l’International Headache Society, présentaient des antécédents de migraine depuis au moins un an et souffraient de 2 à 6 crises par mois. Après une période initiale de 4 semaines où les patients ont reçu un placebo, ceux-ci (n = 60) ont été assignés au hasard au candésartan à 16 mg par jour ou à un placebo correspondant. Les traitements ont été administrés pendant 12 semaines, suivies d’une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines à l’aide d’un placebo. Les patients ont été ensuite permutés dans l’autre groupe de traitement pendant 12 semaines. Le paramètre primaire était le nombre de jours où les patients souffraient de céphalées et les paramètres secondaires multiples comprenaient le nombre de jours où les patients souffraient de migraine et un indice de gravité des céphalées.

Les ARA peuvent s’avérer être des agents importants dans la prophylaxie des céphalées migraineuses et offrent l’avantage supplémentaire d’être très bien tolérés. Ces nouveaux progrès sur le blocage de l’angiotensine II nécessiteront que l’on effectue d’autres études cliniques randomisées avant qu’ils soient totalement intégrés dans la pratique clinique, mais ils étendront probablement les avantages du blocage des récepteurs AT1 au-delà des effets protecteurs rénaux et cardiovasculaires.