Immunité anti-infectieuse Vaccins

Comprendre quel type de réponse immunitaire reconnaît et contrôle chaque type d’agent infectieux…

…pour prévoir quel type d’infections opportunistes surviendront dans les altérations sélectives des différents compartiments de l’immunité (immunodéficiences)

Défenses de barrière Epithelia Escalator muco-ciliaire Acidité gastrique Peptides antibactériens Flores commensales

Infections virales Particules virales libres Interaction avec un récepteur cellulaire Infection cellulaire Eventuelle phase de latence Expression de protéines virales par la cellule infectée Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules

Intervention précoce : neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants Intervention aux sites d’entrée du virus dans l’organisme Rôle importante mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)

Anticorps neutralisants Plusieurs types de mécanismes Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans l’adhésion aux épithélias ou aux cellules cibles Activation du complément et lyse des virions enveloppés Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose

La réponse humorale est généralement inutile lors d’une primo-infection virale : le temps nécessaire à l’obtention de titres élevés d’anticorps est trop long

… par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques (par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin peut être protectrice

Les défenses antivirales de seconde ligne Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons –a et -b Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR)

Les défenses antivirales de seconde ligne Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD4+ de type Th1, peuvent contrôler l’infection virale Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à l’action neutralisante des anticorps

Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours

Mécanismes d’échappement des virus Antagonisme des effets des interférons-a et -b Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)

Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique Transporters associated with antigen processing

Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex) inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV) Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)

La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les cellules infectées : Les cellules natural killer (NK)

Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)

Cinétique de la réponse NK

Mécanismes d’échappement des virus Antagonisme des effets des interférons-a et -b Antagonisme de la présentation des peptides viraux Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH) « C’est toujours comme la première fois » Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques VIL-10 (EBV)

Un exemple : le virus influenza

Influenza Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de l’hôte Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA

Mais variations antigéniques majeures d’influenza! Deux types de variations Antigenic drift (dérive antigénique) Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence Antigenic shift (changement antigénique) Modification totale et subite des déterminants Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants

Drift et shift

Infections virales Primaires : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à l’infection Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,…)

Infections bactériennes Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules

Infections par des bactéries extracellulaires Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages) Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK

Infections par des bactéries extracellulaires Rôle fondamental des anticorps Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th2)

Anticorps et bactéries extracellulaires p.ex. diphtérie, tétanos

Anticorps et bactéries extracellulaires Essentiellement bactéries Gram-

Anticorps et bactéries extracellulaires L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)

Bactéries intracellulaires Exemple : mycobactéries (tuberculose) Peu d’efficacité des anticorps Importance de l’immunité à médiation cellulaire Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que s’il y a eu exposition à l’interféron-g

Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué) Il y a beaucoup d’IL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une tuberculose

Parasitoses Infection chronique par certains vers : développement d’une réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC contre le parasite) Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers

Généralement la réponse de type Th2 permet de contrôler l’infection mais pas d’éradiquer le parasite : une forte réponse de type Th1 est requise

Autre exemple de polarisation Th1/Th2 dans une réponse anti-parasitaire : la leishmaniose

Leishmania Protozoaire qui infecte les macrophages Infection expérimentale Souris C57BL résistantes à l’infection grâce au développement d’une forte réponse de type Th1 (particulièrement IFN-g) Souris BALB/C développement de hauts titres d’anticorps et décès de l’animal : réponse de type Th2 inutile qui inhibe le développement de la réponse Th1

Pour de nombreux microorganismes intracellulaires et pour certains vers, favoriser le développement d’une réponse de type Th2 est peut-être une stratégie pour échapper à la réponse immunitaire

Vaccination Vaccination = immunisation active Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert d’anticorps d’un individu à un autre)

Vaccins Assurer le développement d’une mémoire immunitaire durable Plus grande fréquence de cellules répondeuses Réponse intrinsèquement plus efficace B : sécrétion d’anticorps de forte affinité T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th1+mémoire CD8 cytotoxique)

Plusieurs types de vaccins Microorganisme entier Tué Vivant atténué Macromolécule (protéine ou polysaccharide) Purifiée Synthétique

Les vaccins vivants atténués sont généralement plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour stimuler une réponse de type Th1)

…mais ils peuvent être dangereux (récupération d’un phénotype virulent, immunodépression de l’hôte)

Les vaccins particulaires Généralement mieux tolérés que les vaccins constitués par des microorganismes entiers (vivants ou tués) Une macromolécule donnée, antigénique pour les lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T Pas d’aide adéquate de la réponse humorale Pas de réponse à médiation cellulaire

Vaccins polysaccharidiques Certains polysaccharides ont une telle affinité pour le BCR qu’ils peuvent activer le lymphocyte B en l’absence d’aide des lymphocytes T : on parle d’antigènes thymo-indépendants Indépendance totale : T-indépendants de type I Besoin d’une certaine aide non spécifique : T-indépendants de type II

Réponse humorale contre antigènes thymo-indépendants Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité IgM mais peu d’autres sous-classes Pas de maturation d’affinité Pas de mémoire

Lors d’une infection L’antigène polysaccharidique est en étroite connexion avec des protéines de l’agent infectieux, des lymphocytes T CD4+ seront donc stimulés simultanément et à proximité des lymphocytes B activés par le polysaccharide Cette activation simultanée des CD4 permet une certaine immunopoïèse

Vaccin purement polysaccharidique Pas d’aide des lymphocytes T CD4 IgM mais pas d’autres sous-classes Pas de mémoire Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une protéine pour recruter une aide indirecte des lymphocytes T CD4

Les vaccins polysaccharidiques : application pratique du rôle des lymphocytes T CD4 dans l’immunopoïèse

Vaccins recombinants Plus sûr que la purification Moins d’effets secondaires Plus facile à produire Pas plus efficaces que les vaccins particulaires purifiés Réponses Th1 difficiles à induire Parfois problèmes d’épitopes conformationnels pour réponses humorales

Vaccins multivalents

Comment favoriser le développement d’une bonne réponse à médiation cellulaire?

Favoriser la présentation de l’antigène par les cellules dendritiques (ou des macrophages activés) et créer localement un climat cytokinique de type Th1

Effet de certains adjuvants Adjuvant : préparation qui administrée en même temps qu’un antigène, accroît la réponse immunitaire à ce dernier

Adjuvants Deux types de propriétés Physicochimiques : augmentent la dispersion de l’antigène et retardent sa dégradation Sels minéraux (hydroxyde d’alumine), substances tensio-actives (huileuses) Immunostimulantes Produits de parois microbiennes qui vont stimuler les récepteurs de l’immunité naturelle sur les cellules présentatrices d’antigènes

Adjuvant de Freund Incomplet (IFA) : agent émulsionnant Complet (CFA) : agent émulsionnant +glycolipides extraits de Mycobacterium tuberculosis

Pour faire une bonne réponse à médiation cellulaire avec lymphocytes T cytotoxiques Il faut des lymphocytes T CD4 de type Th1 Mais il faut aussi initier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques en leur présentant leur antigène sur des molécules CMH I

La présentation des antigènes vaccinaux par des molécules CMH I est impossible avec des vaccins tués ou particulaires

Trois solutions possibles Vecteurs viraux recombinants Liposomes, ISCOMS Vaccins DNA

Vecteurs viraux recombinants

Liposomes, ISCOMs

Liposomes, Iscoms

Une perspective très prometteuse: les vaccins DNA Induction très efficace des réponses Th1 et Th2 Réponse plus durable Pas de problèmes conformationnels Administration plus facile