Le transplanté rénal aux urgences Interactions avec le néphrologue 1 – Longévité et fonction de la greffe rénale 2 - Traitements immunosuppresseurs 3 - Surveillance du greffé rénal 4 - Complications de l’immunosuppression 22/10/2011 Dr Broeders E. N. Néphrologie et transplantation Nilufer.Broeders@erasme.ulb.ac.be

Hopital Erasme Diminution de pertes de greffes précoces graces surtout aux immunosuppresseurs actuels puissants Pertes de greffes au long cours par - rejet chronique - causes non immunologiques (Ischémies froides, séquelles de nécrose tubulaire,toxicité des ICN, HTA, récidives de maladies rénales sur le greffon

HD Survie du greffon: 1) Limitée dans le temps 2) Donneurs vivants > donneurs décédés 3) Standard criteria > Expanded criteria (décédés) Survie du greffon Survie du patient DV DC-S HD DC-E Pénurie d’organes (augmentation croissante de la demande)  acceptation d’organes marginaux (critères étendus) DC-E : > 60 ans, HTA , AVC , IR (Pcreat > 1.5 mg/dl) Cecka, Clinical Transplants, 2004

Compatibilités en HLA: « matching » 1 mismatch en HLA A Survie moyenne: 75% à 5 ans Nous avons vu quelques facteurs qui interviennent dans la longévité (survie) de la greffe Ceci a bien sûr un impact sur la fonction de la greffe qui tend à diminuer avec le temps. Et dans le tableau suivant, on peut se rappeler Opelz, Transplantation 2007;84: 137–143

Comparaison HD - DP - TP Efficacité des techniques: Equivalent DFG ml/min Deux reins normaux : 120 - HD (4x4 h/sem) : 15 - 20 - DP (4x2 l/jour) : 10 -15 - Tx rénale: 50-60 Rôles du rein Insuffisance rénale élimination des déchets accumulation de toxiques balance H2O / ions HTA, oedèmes, acidose, hyper K fonctions endocrines anémie, maladie osseuse Le remplacement de la fonction des reins natifs est assez équivalent pour les 2 techniques de dialyse (HD et DP), qui assurent une filtration en équivalent de DGF de 10 à 20 ml/min.

La greffe rénale Principes immunologiques du rejet d’allogreffe Traitements immunosuppresseurs Effets secondaires Le suivi du patient transplanté Les complications de la greffe

Phénomène du rejet d’allo-greffe: Activation du Lymphocyte T Cellule présentatrice d’antigène HLA CD3 TCR CD 4/8 B7 CD 28 Calcineurine IL2 IL2, IL2-R, TNF,etc

Phénomène du rejet d’allo-greffe: Activation du Lymphocyte T 1 Cellule présentatrice d’antigène HLA 1 CD3 TCR CD 4/8 B7 2 CD 28 Calcineurine 3 IL2 IL2-R TNF, IL2-R, IL2,etc

Associations d ’immunosuppresseurs Lymphocyte T (OKT3) / ATG CD3 TCR CD28 CsA / TRL BELATACEPT IL2,TNF,etc purine SRL / EVRL AZA MPA Anti-IL2R IL2

Immunosuppression en Transplantation Rénale Classe depuis 1985 après 1995 Inhibent l’activation - Ac anti-lymph-T (OKT3) / ATG anti-IL2R - Inhib.Calcineurine Cyclosporine (CsA) Tacrolimus (TRL) Inhibent la prolifération - Anti-purines Azathioprine (AZA) Mycophenolate - Inhib. mTOR Sirolimus (SRL) ….Everolimus Corticostéroides MPDS idem

Moins de rejets en transplantation rénale AZA Pred CsA AZA Pred ( anti-L) Anti-IL2R/ATG TRL/CsA MPA Pred >80% 50% 10% TRL CsA-Néoral MPA Pred ( anti-L)  30%

Appellation des immunosuppresseurs Molécule Methylprednisolone Azathioprine Cyclosporine Tacrolimus (FK506) Mycophenolate mofetil Acide mycophenolique Sirolimus (SRL) Everolimus (EVL) Anti-IL-2 récepteur basiliximab daclizumab Anticorps anti-lymphocytaire (anti-thymocyte globulin) Nom commercial Medrol Imuran Neoral Prograft Cellcept (MMF) Myfortic (MPA) Rapamune Certican Anti-IL2R simulect zenapax ATG

Immunosuppresseurs et profils de toxicité inhib m-TOR inhib-Calcineurine Anti-prolif. Ster SRL/EVL MPA

Effets de la CYCLOSPORINE sur la circulation glomérulaire chez le RAT Vasoconstricted arteriole (arrow) after 14 days of oral cyclosporine therapy Control 1. English et al. Transplantation 1987; 44: 135-141.

Immunosuppression initiale: stratification selon le risque immunologique Haut risque de rejet si 3ème-4ème greffe rénale Présence d’Acs anti-HLA 5 ou 6 incompatiblités HLA  ATG + Tacrolimus + MPA + stéroides Faible risque dans les autres cas (attention: âge - ethnie)  Anti-IL2R + Tacrolimus + MPA + stéroides

Traitement immunosuppresseur = balance IS de maintenance: objectif: arrêt des steroides à 6 mois Si bonne fonction du greffon Si tolérance aux autres traitements  bi- thérapie Sinon, tri-thérapie à + faibles doses Excessif Insuffisant - effets secondaires spécifiques - risque de rejet aigu (et/ou chronique) - toxicité sur le greffon (CNI) - infections et cancers traitement de maintenance à vie

Le greffé rénal aux urgences: Symptomes 1. Douleur du site de greffe  obstruction urinaire (sténose urétérale, lymphocoele) infection, éventration (lithiase : rare) 2. Fièvre, Infections (évolution très rapide chez le greffé)  Prélèvements: bactériologiques hautement souhaitables EMU + tigette  Hospitalisation si gravité ou doute 3. IRA  non-spécifique de TX: - pré-rénal, ex: désH2O - rénal, ex: nécrose tubulaire, toxique, infection - post-rénal, (obstructif)  spécifique de Tx

Dysfonction rénale du greffon 1) Causes non spécifiques (pré-rénal, rénal, post-rénal)  penser à toxicité par non-adaptations de doses médicamenteuses à la fonction rénale ?  AINS: contre-indiqués  IEC – Sartans: ATTENTION 2) Causes spécifiques de la greffe A - toxicité des ICN (inhibiteurs de la calcineurine), - mesurer le taux sanguin : excessif ?  Penser à - erreur du patient - mauvaise compréhension des doses prescrites? - Interactions médicamenteuses ? B - Rejet aigu - mesurer le taux sanguin de CNI : insuffisant?  Penser à - erreur du patient? - manque de compliance ?

Diagnostic du rejet aigu Signes biologiques = précoces urée, créatinine ( ≥ 20%) tigette urinaire: présence de protéines et de sang Signes cliniques = tardifs Oligurie inflammation (gonflement)

Diagnostic de rejet aigu = anatomo-pathologique Echo-doppler greffon rénal: - Taille du greffon - Index de résistance  exclure une hydronéphrose avant de biopsier Biopsie sous Echo < 24 heures  Obtenir le taux de plaquettes et les tests de coagulation microscopie optique immuno-fluorescencence (marquage au C4d)

Monitorage des immunosuppresseurs Intérêt: marge thérapeutique étroite (efficacité / toxicité) pharmacocinetique variable mesure de la compliance Détecter les interactions médicamenteuses Aider au diagnostique de la dysfonction rénale  TOUJOURS DEMANDER UN DOSAGE EN VALLEE

Immunosuppresseurs: Taux cibles Bonne corrélation taux en vallée / exposition de 24h Prograft®: Tacrolimus (FK506) 7-10 ng/ml Rapamune®: Sirolimus (SRL) Certican®: Everolimus (EVRL) 6-10 ng/ml Faible corrélation taux en vallée exposition de 24h Neoral® Cyclosporine A (CsA) C0 150 ng/ml C2 800 Cellcept® Mycophenolate Mofetil Myfortic® Acide mycophenolique ( MPA) AUC 30-60 mg.h/l

Dangers de certaines associations thérapeutiques Immunosuppresseurs Autres Inducteurs du cyt P450 3A4 rifampicine Inhibiteurs de la calcineurine phénitoïne-carbamazepine Neoral® / Prograft® anti-rétroviraux  risque de rejet (taux bas) Inhibiteurs du mTOR Rapamune® / Certican ® Inhibiteurs du cyt P450 3A4 Azolés: (Diflucan®) Elimination par le cyt P450 Macrolides: Erythromycine Clarythro- (Biclar®)  risque de toxicité (IRA de greffe) Anti-fungiques azolés: classiquement: fluconazole Attentions aux anti-rétroviraux: certains sont inducteurs, d’autres, inhibiteurs du P450 3A4

Contre-indication absolue: association Azathioprine (Imuran®) – Allopurinol (Zyloric®)  Myélotoxicité 6-TGN : 6-thioguanine nucléotides Hypoxanthine-guanine phospho-ribosil-transférase TPMT: thiopurine-méthyl-transférase Whright, S et all.Gut 2004 ; 53 : 1123-8

Causes de décès après transplantation rénale UNOS Erasme 1988-1997 1995-2005 1. cardio-vasculaire 42.3% 20% 2. infection 17.6% 26.5% 3. cancer 9.2% 25.5% 4. Inconnus 16.8% 19% 5. Autres 14.1% 9% Kidney International (2000) 57, 307–313

Les patients transplantés rénaux décèdent plus jeunes de pathologie cardiovasculaire que la population génerale Mortalité Annuelle (%) Population de Transplantés rénaux 10 1 population generale 0.1 0.01 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 Age (ans) Foley R, Am J Kidn Dis 1998

Complications Infectieuses après greffe rénale 1er mois: Infections nosocomiales: plaies, sondes, cathéthers… Mois 1 à 6: Infections opportunistes Virales: HSV,VZV,CMV,(EBV) Bactéries préventions Champignons: Aspergillus, Pneumocystis Parasites: toxoplasmose La mortalité par infection pulmonaire chez le greffé rénal atteint le double de la population générale Au delà de 6 mois: infections communautaires infection opportunistes

Infections virales opportunistes Cytomegalovirus (CMV) Symptomes: - leucopénie, hépatite, atteinte digestive infection du greffon Prévention (3-6 mois post-greffe) Valgancyclovir: Valcyte ® Traitement: Gancyclovir IV: Cymevene® Valgancyclovir: Valcyte ® (non remboursé)

Risque cumulatif de cancer après greffe rénale Chapman J R , Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i1-i3

Mélanomes Carcinome basocellulaire Carcinome spinocellulaire Sarcome de kaposi Mélanomes

Neoplasies en transplantation rénale. X 2 - 3 X 10 EBV HPV HPV HPV 1 Liver: X 6 (HCV, HBV) Morath, J Am Soc Nephrol 15: 1582–1588, 2004

Risk of skin cancer in sirolimus-treated renal transplant recipients in whom ciclosporin is withdrawn compared with those who continue ciclosporin treatment Gutiérrez-Dalmau Á , Campistol J M Nephrol. Dial. Transplant. 2007;22:i11-i16

Moins de cancers avec les Inhibiteurs du mTOR (SRL-EVRL) 1) MPA (ou AZA) + PDS + CsA versus SRL Cancer cutané 1,3 % 0 % Cancer (total) 5 % 0 % 2) CsA + PDS +placébo vs AZA vs SRL (2mg/j) ou (5mg/j) Cancer cutané 6,9 % 4,3 % 2 % 2,8% (vs placébo: p<0,01 <0,05) 3) SRL + PDS +CsA vs arrêt CsA (3 mois) Cancer (total) 9,8 % 4,2 % (p< 0,05) Revue de 7 études prospectives randomisées multicentriques à 2 ans: 1295 pts Mathew et all Clin Transplant 2004; 18: 446-9.

Importance de la compatibilité en HLA

Effets IIaires de la Rapamycine Hyperlipémie Thrombocytopénie, leucopénie, anémie Pneumopathie Protéinurie Troubles de la cicatrisation Aphtes Oedème, lymphoedème, acné, psoriasis Plus fréquents après switch qu’en prescrition initiale DOSE-DEPENDANTS Morellon E, Kreis H. Transplant Proc 2003;35:52S-7S.

Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005 Similar results with: CsA alone, + AZA, +MMF If wd <1y or >1y If prior acute rejection

Long-term prospective study of steroid withdrawal in kidney and heart transplant recipients. Opelz et al, AJT 2005

1/Donneur « décédé » Mort cérébrale: cessation complète et définitive de l'activité cérébrale, alors que la circulation sanguine persiste Diagnostic: 1/Examen neurologique: absence de réponse à la douleur, disparition des réflexes des nerfs crâniens (pupilles fixes par disparition du réflexe photomoteur pupillaire), disparition du réflexe oculo-moteur, du réflexe cornéen, de la ventilation spontanée 2/ EEG plat (2X à 4h d’intervalle) 3/ doppler transcrânien 3/ Angiographie cérébrale Cause de la mort cérébrale: naturelle>accident>suicide (Eurotransplant, 2008) Maintient des fonctions vitales selon protocoles jusqu’au prélèvement: hémodynamiquement très instable!

2/Donneurs à cœur non battant Classe 1: En arrêt cardiaque avant l’arrivée à l’hôpital 2: Echec de réanimation à l’hôpital 3: Arrêt cardiaque imminent (à l’hôpital) 4: Arrêt cardiaque chez un donneur déjà en mort cérébrale En 2008: ° 169 donneurs de ce type (classe III>II) au sein d’Eurotransplant ° 57 greffes rénales en Belgique Bons résultats de survie de greffe

Human Leucocyte Antigen Gènes du HLA: Human Leucocyte Antigen “antigènes majeurs d’histocompatibilité” HLA A et B:  antigènes de classe I: à la surface de toutes les cellules HLA DR:  antigènes de classe II: à la surface des lymphocytes B, macrophages, cellules dendritiques… HLA: reconnaissance du “non-soi”

ETKAS: ET kidney allocation system Points HLA x 2 et <6: 100 points; >=6 <11: 33.3 points; >= 11: 66.6 points Pédiatriques 500 points High urgency Points calculés en fonction du deséquilibre entre dons et transplantations par pays. (Max. 200 points) Balance nationale Local=100 p; régional=100 p; national=100 p Localisation 33.3 points par an Temps d’attente Points tenant compte fréquence HLA, groupe sanguin et %PRA (max. 100 points) MM Probability 400x [1-(SMM A,B,DR/6) (0-400 points) HLA MM Calcul des points Critère

Systèmes d’allocation des reins par Eurotransplant = structure hiérarchique: 1) Greffes combinées 2) Acceptable Mismatch (MM): >85% PRA. Allocation préférentielle des reins avec combinaison HLA acceptables. 3) 000 (HLA A,B,DR) MM: Si plusieurs receveurs potentiels 4) Allocation selon un système d’accumulation de points Urgence, enfants, durée d’attente, localisation, rareté gr sanguin et HLA, nombre de MM, balance nationale Eurotransplant Senior Program: Allocation préférentielle des reins de donneurs >65 ans aux receveurs locaux et régionaux >65 ans.

Living donor exchange program (LDEP) 1) Incompatibilité ABO. 2) Acs HLA spécifiques du donneur . LDEP:Initié en 2009. 7 centres en Belgique Couple 1 Couple 2