Immunologie générale Olivier Detournay 1

Immunologie Etude des mécanismes responsables de l’immunité Immunité (munus : charge; immunitas : se décharger du fardeau) 2

Immunité naturelle et immunité adaptative Immunité naturelle ou non adaptative ou non spécifique ou innée les cellules phagocytaires (polynucléaires, macrophages, cellules dendritiques) les cellules tueuses naturelles (NK) Immunité adaptative ou acquise ou spécifique les lymphocytes T, les lymphocytes B, les immunoglobulines 3

DC M  PN Immunité innée Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes Gram - Lipopolysaccharide (LPS) Gram + Peptidoglycans Acide lipotéichoïque ChampignonsMannans 4 Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile…

Immunité adaptative Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles). Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population 5

Immunité adaptative Quatre propriétés fondamentales spécificité antigénique diversité des antigènes reconnus mémoire discrimination du soi et du non-soi 6

Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire Immunité humorale qui peut être transmise par le transfert d’« humeurs » d’un patient à l’autre (ou d’un animal expérimental à l’autre). Immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire) qui ne peut être transmise par le transfert de sérum mais nécessite le transfert de cellules 7

Immunité humorale quelque chose présent dans le sérum (liquide acellulaire qui persiste après la coagulation du sang) a le pouvoir de neutraliser et de précipiter les toxines, d’agglutiner les bactéries antitoxines, précipitines, agglutinines = anticorps 8 Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous des immunoglobulines (Ig) globulines = protéines globulaires, peu solubles dans l’eau, solubles dans les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions , , et . Les immunoglobulines sont des  -globulines

Immunité à médiation cellulaire expériences de transfert de la protection contre la tuberculose chez le cobaye identification du lymphocyte comme support de la protection transférée (fin des années 1950) Lymphocyte T 9

Immunité humorale Attention : l’immunité humorale est transmise par les immunoglobulines mais les immunoglobulines sont synthétisées par des cellules (qui participent donc aussi à la réponse humorale) Lymphocyte B 10 Ig

Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire Pour certaines maladies infectieuses : immunité humorale (parasites, virus dans le sang, vers, …) Pour d’autres : immunité à médiation cellulaire (cancer, viurs intracellulaires, bactéries intracellulaires, …) 11

Antigènes et réponses immunitaires Antigène : substance douée de la propriété de provoquer une réponse immunitaire soit humorale : synthèse d’immunoglobulines ou anticorps soit à médiation cellulaire Réponse immunitaire reconnaissance : afférence réponse sensu stricto : efférence ou fonction effectrice mémoire 12

Deux propriétés fondamentales des réponses immunitaires Spécificité Diversité 13

Sélectivité - diversité Deux grandes théories Selective theory 1900 Instructional theory 1930 Théorie de la sélection clonale (1950) 14

Théorie de la sélection clonale Chaque cellule immunitaire (lymphocyte T ou lymphocyte B) possède à sa surface des récepteurs qui lui permettent de reconnaître un seul antigène La diversité est dès lors une propriété du système immunitaire pris dans son ensemble 15

Théorie de la sélection clonale 16 Les cellules de chaque spécificité préexistent à la première rencontre avec l’antigène correspondant

Théorie de la sélection clonale 17 La réponse à l’antigène implique une prolifération de la cellule qui possède les récepteurs correspondants : c’est donc un clone de cellules qui possèdent les mêmes récepteurs qui va répondre (qui va être sélectionné par l’antigène)

Base de la diversité (Ig) 18 Chaîne lourde: VDJ Chaîne légère : VJ V (variable) D (Diversity) J (Joining) Lourde Légère Les segments de gènes codant pour :

Base de la diversité (Ig) 19 Diversité combinatoire

Base de la diversité (Ig) 20 Heavy Light Heavy : 50 V H x 27 D H x 6 J H = 8,1x10 3 Light : 33 V x 5 J = V  x 5 J  = Répertoire d’Immunoglobulines : 365 x 8,1x10 3 = 3x10 6

Base de la diversité (TCR) 21  : 5,95x10 8  : 4536

Les cellules de l’immunité Lymphocytes B BCR 22

Lymphocytes B 23

Moelle osseuse Cellules naïves mais matures Lymphocytes B 24

Cellules B naïves mais matures Cellules B mémoires Antigène Plasmocytes 25

Lymphocytes T Thymus Les cellules qui quittent la moelle hémato- poïétique sont des cellules immatures, des précurseurs! Les lymphocytes T naïfs matures sont formés dans le thymus (passage obligé) 26

Lymphocytes T Pas de sécrétion d’immunoglobulines Un récepteur membranaire pour l’antigène : le TCR T cell receptor 27

Différence fondamentale entre la reconnaissance de l’antigène par les immunoglobulines et par le TCR!!! 28

Reconnaissance par les immunoglobulines (soit BCR ou anticorps solubles) Reconnaissance directe de l’antigène (protéique ou non protéique) 29

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T 30

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T L’antigène (protéine) doit être coupé en petits morceaux (peptides) dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC 31

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T L’antigène doit être coupé en petits morceaux dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC MHC 32

Le TCR est incapable de reconnaître directement l’antigène! T Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la présentation du peptide par la molécule MHC se déroule exclusivement dans un espace intracellulaire MHC 33

Comment l’antigène entre-t-il dans la cellule? T MHC 34

Deux cas de figure! 35

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire MHC T 36

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) MHC T 37

Selon l’origine intracellulaire ou extracellulaire de l’antigène, le type de cellule présentatrice d’antigène, le type de molécule MHC et le type de lymphocyte T qui répond sont différents! 38

Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = antigène exogène T Cellules capables de phagocytose ou d’endocytose macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B MHC II CD4 39

Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) = antigène endogène MHC I T Toutes les cellules capables de synthétiser des protéines (les cellules nucléées) CD8 40

Deux types de lymphocytes T 41

Lymphocytes T CD4 (auxiliaires) Initient et amplifient l’activation des autres cellules du système immunitaire adaptatif lymphocytes B (réponses humorales) lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques) naturel macrophages, cellules natural killer (NK) 42

Rôle central des T CD4+ dans LES réponses immunitaires 43

Le lymphocyte T CD4 est la clé de voûte du système immunitaire Le virus VIH tue sélectivement les lymphocytes T CD4 et provoque un déficit majeur de toutes les fonctions immunitaires, c’est le SIDA 44

La fonction auxiliaire du lymphocyte T CD4 dépend à la fois de facteurs solubles sécrétés (les cytokines) et d’interactions directes de cellule à cellule 45

Les cytokines Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de l’organisme Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires Il existe de multiples cytokines différentes (TH1&TH2) Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont intrinsèquement aucune spécificité antigénique l’interleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique... 46

Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes 47

Lymphocyte T cytotoxique (CD8) la reconnaissance de l’antigène+molécule MHC I induit la mort de la cellule qui présente l’antigène 48 rôle fondamental dans l’élimination des cellules infectées par des virus

La spécialisation des différents bras de la réponse immunitaire Immunité naturelle première ligne de défense, présentation des antigènes aux lymphocytes auxiliaires CD4 Immunité humorale défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, stade précoce de certaines infections virales) Immunité à médiation cellulaire défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries intracellulaire, cellules cancéreuses) 49

Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour l’activation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes 50

Mécanismes de contrôle immunitaire : l’immunosurveillance du cancer (voie extrinsèque) Burnett (50’s) SIDA Expérience Prehn, Main 51

Phase afférente (priming) CD4 DC CD40CD40L IL-2 Peptide- CMH II Th1 Th2 CD8 Peptide- CMH I CTL IL-12p70 52

Phase efférente (effectrice) Eos. CTL Th2 APC Th1 IFN-  IL-5, IL-4 mm Lyse directe (granzyme, perforine) TNF, NO ECP, MBP Tumeur 53

Les deux systèmes circulatoires

ORGANES LYMPHOÏDES

Les organes lymphoïdes Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os lymphocytes T : thymus 56 Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)

Thymus différenciation de lymphocytes T matures à partir de précurseurs hématopoïétiques acquisition d’un TCR (phénomène de recombinaison aléatoire) sélection des lymphocytes T dont le TCR reconnaît les peptides présentés par les molécules MHC élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des antigènes du soi. 57

Thymus 58

Les organes lymphoïdes Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusqu’au stade mature lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os lymphocytes T : thymus 59 Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec l’antigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)

D’où vient l’antigène? des espaces interstitiels récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions lymphatiques du sang filtrage dans la rate du tube digestif ou des voies respiratoires filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT) 60

D’où vient l’antigène? 61

Que trouve-t-on dans les organes lymphoïdes secondaires? des lymphocytes T et B des cellules présentatrices d’antigènes (cellules dendritiques) des cellules qui contribuent à l’architecture de l’organe et facilitent les interactions cellulaires (cellules du stroma) cellules folliculaires dendritiques 62

Les organes lymphoïdes secondaires sont très compartimentés... les follicules sont les zones où les réponses humorales sont élaborées (avec l’aide des lymphocytes T auxiliaires) 63