L’insuffisance surrénalienne après infiltration de corticostéroïdes pour gonarthrose: Mythe ou réalité? Par Majorie Ayotte Et Sylvain Gainsom R1 UMF Shawinigan-Sud 1er juin 2018

Généralités Arthrose: Maladie dégénérative chronique Détérioration du cartilage et tissu conjonctif articulaire Processus inflammatoire associé de + en + reconnu 11.5% de la population québécoise > 12 ans atteinte d’arthrite et rhumatisme, l’arthrose étant l’affection la plus fréquente Atteintes principales: genou, cheville, hanche, colonne vertébrale Principale cause d’incapacité chez les ainés (douleur, raideur)!!! https://www.vulgaris-medical.com/actualite-sante/5-aliments-pour-soulager-les-douleurs-de-l-arthrose

Quel traitement pour l’arthrose? Non pharmacologique: mobilisation, poids santé, physio- ergothérapie Pharmacologique Analgésique: Acétaminophène, AINS, Coxibs, gel topique Injection intra-articulaire: corticostéroïdes (CST), hyaluronate Opiacés Chirurgie https://www.henryschein.com/corticosteroids-injections.aspx

Introduction 1951: 1ères infiltrations décrites Genou = articulation la + infiltrée But: soulagement local avec peu ou pas d’effet systémique Popularité des infiltrations grandissante tant chez les médecins que les patients Pas de recommandation claire (fréquence, produit à utiliser, dose…) Effet systémique de + en + suspecté https://www.arthritis-health.com/treatment/injections/what-know-getting-cortisone-injection

L’insuffisance surrénalienne après infiltration de corticostéroïdes pour gonarthrose: Mythe ou réalité?

https://www.revmed.ch/RMS/2001/RMS-2334/21139

http://slideplayer.fr/slide/11173374/

Question PICO Population: Patients adultes atteint de gonarthrose http://www.graph-pau.com/2016/04/tag-30-questions.html Population: Patients adultes atteint de gonarthrose Intervention: Infiltration intra-articulaire d’un corticostéroïde (IIA CST) Comparateur: Infiltration d’un placebo, acide hyaluronique ou pas de comparateur Outcome: Induction d’une insuffisance surrénalienne (IS)

Méthodologie Critères d’inclusion Étude clinique Adulte de 18 ans et + Gonarthrose Infiltration intra-articulaire de corticostéroïdes Anglais ou français 1999 à 2018 Critères d’exclusion Infiltration pour autre cause, pathologie inflammatoire Population trop spécifique (ex: athlète, HIV…) https://www.studioecho.fr/notre-methodologie-pro

Nombres articles obtenus Nombres articles retenus Résultats : recherche bibliographique Moteur de recherche Mots –clés utilisés Nombres articles obtenus Nombres articles retenus Ovid Medline Osteoarthritis, knee (Mesh) and injections, intra-articular (Mesh) and adrenal insufficiency (Mesh) = 2 Injection, intra-articular (Mesh)/adverse effects (sub-reading) and adrenal insufficiency (Mesh) = 1 osteoarthritis (Mesh), injection, intra-articular (Mesh) and adrenal insufficiency (Mesh) = 0 3 PubMed Adrenal insufficiency (Mesh) and « injections, Intra-articular » (Mesh) = 5 (2 retenus) Adrenal insufficiency (Mesh) and corticosteroid and arthrosis = 17 Adrenal insufficiency and (corticosteroid and (osteoarthritis or arthrosis) = 52 (2 retenus) Knee osteoarthritis and (intra-articular injections) = 5 79 4 Pubmed Recherche à partir d’articles similaires déjà retenus 366 1 EBM Review (inclue Cochrane, ACP Journal) Knee osteoarthritis and intra articular injections and adrenal insufficiency = 0 Knee osteoarthritis and adrenal insufficiency = 2 2 Cinhal Osteoarthritis knee and Intraarticular injection and Adrenal insufficiency = 0 Adrenal insufficiency and osteoarthritis knee (Mesh) = 26 Osteoarthritis knee and Intra-articular injection = 35 61

RÉSULTATS: Articles retenus Critères Articles Type d’étude / Site Population Corticosteroïde utilisé Test utilisé pour rechercher IS Présence d’IS Financement, conflit d’intérêt Habib et coll. 2015. Swiss Medical weekly Étude de cas (pas de témoins) / Israël Gonarthrose symptomatique Diprospan * ACTH 1 µg à 9 h am à jeun au repos, cortisolémie à 0’ et 30’ post ACTH oui Non précisé Habib et coll. 2014. J Investig Med Cas-témoins simple aveugle / Israël Gonarthrose bilatérale symptomatique Méthylprednisolone Idem Aucun Habib et coll. 2013. J Investig Med Cas-témoin / Israël Acetate de Betamethasone / phosphate de sodium de betamethasone pas significatif Habib et coll. 2013. Clin Rheumatology Randomisée contrôlée / Israël Reuven M et coll. 2005. Arthritis & Rheumatology Cas-témoins / Israël Variée dont 2 avec gonarthrose ACTH 1 µg à 9 h am à jeun au repos, cortisolémie à 0’ 30’ et 60’ post ACTH HH = Hypothalamo hypophysaire. Diprospan * = Phosphate de sodium de betamethasone et dipropionate de betamethasone. IS = Insuffisance Surrénalienne. µg = microgramme. ) 0’= 0 minute. 30’ = 30 minutes. 60’ = 60 minutes

RÉSULTATS: Données communes à tous les articles sélectionnés Échec aux antalgiques classiques et physiothérapie chez tous les patients avant l’étude Pas de co-médication pour la gonarthrose pendant l’étude Échantillonnage réduit, variable entre 20 - 25 patients IS absente chez tous les patients avant test ACTH Aucun des patients n’a pris une autre forme de CST au moins 3 mois avant le test

RÉSULTATS: Aucune manifestation CLINIQUE d’IS n’est rapportée Tous ont eu une injection sous guidance échographique, sauf chez Reuven M et coll (2005) avec aspiration du liquide synovial au besoin avant l’infiltration Aucune manifestation CLINIQUE d’IS n’est rapportée Validité interne Études bien conçues Groupes comparables lorsque plus d’une population sauf chez Reuven M et coll. (2005). Outils statistiques reconnus Validité externe Discutable Population spécifique, Biais de sélection (tous issus d’une clinique médicale en Israël). Âge moyen plus bas que celui de nos patients (53 - 60 ans)

RÉSULTATS: Analyse détaillée Habib, G. et coll. (2015). The effect of intra-articular injection of Diprospan at the knee joint on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Swiss medical weekly, 145, w14134-w14134. Population Clin de rhum et d’orth d’un hôpital 20 cas, 3H/17F. Pas de témoins Âge moyen 58.6 ans Intervention 1 ml de Diprospan = 2mg Phosphate de sodium de betamethasone et 5 mg dipropioate de betamethasone en intra-articulaire sous guidance échographique. Contrôle cortisolémie à 1, 2, 4, et 6 sem post infiltration Seuil de positivité et résultat Augmentation de cortisol < 6 µg/dl (166 nmo/l) ET taux < 18 µg/dl (500 nmol/l) 30’ après stimulation à l’ACTH (2 critères) Résultat: Avec les 2 critères: 6/20 patients (30%) ont eu IS. Parmi eux, 5/6 (83%) surtout à la 2è sem, 1/6 (17%) de la 1è à la 4è sem. 1/6 (17%) de la 1ère à la 6è sem. À noter, 13/20 patients (65%) si un seul critère utilisé Validité Externe: Discutable. Âge moyen plutôt bas P/R nos patients. Population spécifique. IS = Insuffisance Surrénalienne. µg = microgramme. 0’= 0 minute. 30’ = 30 minutes. Sem = Semaine. Clin = clinique. Rhum = Rhumatologie. Orth = Orthopédie. Pop = Population

Seuil de positivité et résultat Habib, G. et coll. (2014). Simultaneous bilateral knee injection of methylprednisolone acetate and the hypothalamic-pituitary adrenal axis: a single-blind case-control study. Journal of Investigative Medicine, 62(3), 621-626. Population Clin de rhum et d’orth d’un hôpital 20 cas (2 ont manqué 1 rdvs, 1 a manqué 2) âge moyen 60.3 ans, 5H/15F. 20 témoins comparables (2 ont manqué 2 rdvs) Aucun participant ne connaissait le produit infiltré Intervention Guidance échographique: 80 mg d’acétate de methylprednisolone dans chaque genou chez les cas, 60 mg d’acide hyaluronique chez les témoins. ACTH à 1, 2, 4, 6, et 8 sem post infiltration Seuil de positivité et résultat Seuil de positivité du test: Cortisolémie après stimulation < 18 µg/dl 30’ post ACTH (1 critère) Cortisolémie basale en valeur absolue après infiltration basse à 1, 2, 4 et 6è sem chez la majorité des cas (p respectifs = 0.000, 0.009, 0.005, 0.009). 60%(12 patients) ont une IS biol (p = 0.003) à 1 sem, 10% (2 patientes) à la 8è sem. 3 patients dans l groupe témoin ont une IS, mais pas de différence avec taux de base donc faux + probable Validité Interne: Bien conçue, pop à l’étude comparable, biais de sélection potentiel, outils statistiques reconnus (Chi carré/Fisher exact test, Mann, Whithney test, Wilcoxon rank signed test, Régression logistique multi-variée). Externe: Discutable. Âge moyen plus près de nos patients. Pop spécifique Seule étude de la littérature évaluant l’effet d’une infiltration bilatérale simultanée sur l’axe HH IS = Insuffisance Surrénalienne. µg = microgramme. 0’= 0 minute. 30’ = 30 minutes. Sem = Semaine. Clin = clinique. Rhum = Rhumatologie. Orth = Orthopédie. Pop = Population. HH = Hypothalamo hypophysaire. Rdvs = rendez-vous

Seuil de positivité et résultat Habib, G. et coll. (2014). Intra-articular methylprednisolone acetate injection at the knee joint and the hypothalamic–pituitary–adrenal axis: a randomized controlled study. Clinical rheumatology, 33(1), 99-103. Population Nombre de témoins: 20 (16 présents à tous les suivis) Intervention Guidance échographique groupe 1 = 80 mg d’acetate de méthylprednisolone groupe contrôle = 60 mg de hyaluronate de sodium ACTH à 1, 2, 3, 4, et 8 sem post Seuil de positivité et résultat Augmentation de cortisol < 7 µg/dl ET taux < 18 µg/dl à 30’ ACTH (2 critères) IS chez 25% groupe étude (5 patients) entre la 2è et 4è sem. (p < 0.05). Évolution variable, réapparaissant chez 20% (1/5 patient) après avoir initialement disparue (À noter, 2 critères pour être +, plusieurs patients répondaient à 1/2). Pas d’ins surr chez le groupe contrôle Validité Externe: Discutable. Pop spécifique, plus jeune que nos patients IS = Insuffisance Surrénalienne. µg = microgramme. 0’= 0 minute. 30’ = 30 minutes. Sem = Semaine. Clin = clinique. Rhum = Rhumatologie. Orth = Orthopédie

Seuil de positivité et résultat Habib, G. et coll. (2013). The effect of intra-articular injection of betamethasone acetate/betamethasone sodium phosphate at the knee joint on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: a case-controlled study. Journal of Investigative Medicine, 61(7), 1104-1107. Population Clin de rhum et d’orth d’un hôpital 20 cas (4 perdus de vue ) 10H/10F, Âge moyen 54 ans 20 témoins (2 perdus de vue). 10H/10F Aucun participant ne connaissait le produit infiltré Intervention Guidance échographique Cas: 6 mg Acetate de Betamethasone/phosphate de sodium de betamethasone Témoins: Ont reçu 60 mg de hyaluronate de sodium ACTH à 1, 2, 4, 6, et 8 sem post infiltration Seuil de positivité et résultat Augmentation de cortisol < 7 µg/dl ET taux <18 µg/dl 30’ après la stimulation à l’ACTH (2 critères) Test positif chez 1/20 patients (P > 0.999) à la 3è sem. Donc non significatif. Validité Interne: Bien concue, pop à l’étude comparable, outils statistiques reconnus (Chi carré/Fisher exact test, Mann, Whithney test, Wilcoxon rank signed test) Externe: Discutable. Population spécifique, âge moyen plutôt bas P/R nos patients. IS = Insuffisance Surrénalienne. µg = microgramme. 0’= 0 minute. 30’ = 30 minutes. Sem = Semaine. Clin = clinique. Rhum = Rhumatologie. Orth = Orthopédie. Pop = Population

Seuil de positivité et résultat Mader, R. et coll. (2005). Evaluation of the pituitary–adrenal axis function following single intraarticular injection of methylprednisolone. Arthritis & Rheumatology, 52(3), 924-928. Population Âge moyen = 56.3 ans Intervention Tous les patients ont reçu le même traitement: infiltration de methylprednisolone 20-160 mg selon l’atteinte 80 mg pour ceux avec gonarthrose Test ACTH au 1er puis 7è jour Seuil de positivité et résultat + si Taux basal inf 2 DS en dessous de la moyenne de la valeur du groupe contrôle (147 nmol/L) et/ou pic post ACTH à 30’ < d’au moins 2DS en dessous de la moyenne de celle du témoin (396 nmoles/l) Résultat: À 1 jour post infiltration , 2/2 patients (100%%) avec gonarthrose ont un taux de cortisol basal bas, 1/2 à un taux bas à 30’ post ACTH. Tous ont un taux Normal à une puis deux sem. Pas de corrélation entre le nombre et la taille des articulations infiltrées Validité Interne: Pop très variée, biais de sélection potentiel, justification du choix de dose pas claire et pas uniforme, difficile de comparer entre les groupes. Très faible échantillon de gonarthrose. Externe: peu reproductible, critère de positivité non utilisé en pratique. IS= Insuffisance Surrénalienne. µg = microgramme. 0’= 0 minute. 30’ = 30 minutes. Sem = Semaine. Clin = clinique. Rhum = Rhumatologie. Orth = Orthopédie. Pop = Population

Discussion Malgré une recherche exhaustive, peu d’études cliniques. Pas d’études cliniques en Amérique Les CST les plus utilisés sont: méthylprednisolone, bétaméthasone, triamcinolone Forces Faiblesses Recherche exhaustive Échantillonnage réduit Population spécifique Plus jeune P/R nos patients Études bien conçues Variabilité dans les critères diagnostic d’IS (1 ou 2 critères) Non financées 1 seule ECR Résultat allant dans le même sens (IS biologique précoce dans les 2-4 sem post infiltration) Même auteur Test utilisé souvent idem qu’en pratique clinique Infiltration échoguidée et/ou aspiration = différence d’outcome?

Risque d'IS = Triamcilonone > Methylprednisolone > Betamethasone On peut penser que nos patients, plus âgés, sont encore plus à risque d’IS post infiltration (plus de comorbidités), certains nécessitant prise de corticostéroïdes (inhalation, pommade, plan d’action MPOC…) L’IS post IIA CST est aussi fonction du CST utilisé (solubilité, absorption, libération prolongé…) dose administrée, site d’injection, nombre d’injection, prise ou non de CST par une autre voie, autres paramètres. Risque d'IS = Triamcilonone > Methylprednisolone > Betamethasone http://petitemimine.centerblog.net/rub-gifs-malade-medecin--8.html

Conclusion Les professionnels de la santé devraient inclure le risque d’IS (biologique VS clinique) dans la discussion autour d’une IIA CST (décision éclairée) Le patient infiltré doit être avisé de mentionner ce traitement si stress aigue (pathologie aigüe, chirurgie majeure, etc) dans les 8 semaines suivantes; les premières semaines étant les plus à risque Anamnèse pré-IIA: prise d’anticoagulation, délai depuis la dernière infiltration, prise de CST (infiltration précédente d’une autre articulation), ce qui augmenterait le risque d’IS chez nos patients ayant souvent plusieurs comorbidités D’autres études sont nécessaires notamment ECR avec plus de patients pour préciser ce risque et surtout évaluer si signes et symptômes CLINIQUES en l’occurrence chez les patients subissant un stress aigu

Défis Évaluer l’apparition de symptômes cliniques chez les patients à risque lors d’un stress aigu Avec ces données, que dire à nos patients? Utiliser une autre alternative, Acide hyaluronique ou plasma, chez les patients les plus à risque (prise récente de CST qu’importe la voie, pathologie inflammatoire sous jacente…)

Références Mader, R., Lavi, I., & Luboshitzky, R. (2005). Evaluation of the pituitary–adrenal axis function following single intraarticular injection of methylprednisolone. Arthritis & Rheumatology, 52(3), 924-928. Habib, G., Zahran, R., Najjar, R., Badarny, S., Jabbour, A., Artul, S., ... & Jabaly-Habib, H. (2015). The effect of intra-articular injection of Diprospan at the knee joint on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Swiss medical weekly, 145, w14134-w14134. Habib, G., Khazin, F., Jabbour, A., Chernin, M., Badarny, S., Hakim, J., & Artul, S. (2014). Simultaneous bilateral knee injection of methylprednisolone acetate and the hypothalamic-pituitary adrenal axis: a single-blind case-control study. Journal of Investigative Medicine, 62(3), 621-626. Habib, G., & Safia, A. (2009). The effect of intra-articular injection of betamethasone acetate/betamethasone sodium phosphate on blood glucose levels in controlled diabetic patients with symptomatic osteoarthritis of the knee. Clinical rheumatology, 28(1), 85. Habib, G., Jabbour, A., Artul, S., & Hakim, G. (2014). Intra-articular methylprednisolone acetate injection at the knee joint and the hypothalamic–pituitary–adrenal axis: a randomized controlled study. Clinical rheumatology, 33(1), 99-103. Jüni, P., Hari, R., Rutjes, A. W., Fischer, R., Silletta, M. G., Reichenbach, S., & da Costa, B. R. (2015). Intra‐articular corticosteroid for knee osteoarthritis. The Cochrane Library. Willemoes Borresen, S., Klose, M., Krogh Rasmussen, A., & Feldt-Rasmussen, U. (2015). Adrenal insufficiency caused by locally applied glucocorticoids-myth or fact?. Current medicinal chemistry, 22(23), 2801-2809. Neustadt, D. H. (2006). Intra-articular injections for osteoarthritis of the knee. Cleveland Clinic journal of medicine, 73(10), 897. https://www.statcan.gc.ca/pub/82-003-x/2014009/article/14087/tbl/tbl1-fra.htm http://www.monarthrose.ca/ https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/vie-saine/votre-sante-vous/maladies/aines-vieillissement-arthrose.html https://www.inesss.qc.ca/fileadmin/doc/AETMIS/Rapports/Traitements/ETMIS2007_Vol3_No6.pdf

Remerciements Mme Annie Boutin, Bibliothécaire (Hôpital de Shawinigan)