Présentation: Henri Gautier OUEDRAOGO, gouedraogo@irss.bf, Pharmacocinétique du Lopinavir et du Ritonavir chez les Patients Adultes Co-infectés par le VIH/Tuberculose sous traitement à base de Rifabutine à Ouagadougou, Burkina Faso Présentation: Henri Gautier OUEDRAOGO, gouedraogo@irss.bf,

INTRODUCTION VIH et Tuberculose (TB): problèmes prioritaires de santé publique au niveau mondiale Tuberculose : principale maladie opportuniste et facteurs de mortalité liée au VIH Les rifamycines: rifampicine et rifabutine (RBT): Molécules de base des schémas conventionnels de traitement antituberculeux, Utilisées chez les sujets monoinfectés par la TB que chez les sujets co-infectés VIH- TB. Difficultés de prise en charge de la co-infection VIH-TB: interactions anti-TB et ARV (IP) Reduction de la concentration plasmatique des inhibiteurs de protéases (IP) par la Rifabutine IP entraine une accumulation de la Rifabutine par les IP  risque de toxicité

INTRODUCTION Profil pharmacocinétique de différentes doses de RBT en association avec le Lopinavir/Ritonavir 400mg/100mg évalué. RBT 150 mg trois fois par semaine, RBT 300 mg trois fois par semaine, RBT 150 mg par jour. Peu de données sur le profil pharmacocinétique du LPV/r chez les patients africains, Conséquences d’une concentration plasmatique inadéquate du LPV/r sur la prise en charge du VIH Echec virologique, sélection de mutants viraux résistants,

OBJECTIF Décrire le profil pharmacocinétique du Lopinavir (400 mg) et du Ritonavir (100mg) co-administré avec 150 mg de RBT 3 fois par semaine ou 300mg de RBT 3 fois par semaine chez des patients adultes africains co-infectés par le VIH et la tuberculose.

METHODOLOGIE Données issues d’une étude ouverte randomisée à deux bras (RIFLOPI study registered on PACTR201310000629390) Conduite à Ouagadougou: 2013-2015 Participants : patients adultes co-infectées TB/VIH (entre 18- 60 ans), Naïfs au traitement antituberculeux et au TARV à l’inclusion, Schema de traitement : arm Day 1 to D 14 day (Anti-TB only) Combined anti-tuberculosis and ART Day 15 after anti-TB initiation Group RBT 150 mg (n= 9) “RBT 150mg + standard Ethambutol-Isoniazid-Pyrazinamide regimen” daily during 14 days (Lopinavir / ritonavir 400/100 mg + 2INTI) twice daily in combination with “Rifabutin 150mg every other day” + standard Ethambutol-Isoniazid-Pyrazinamide regimen Group RBT 300 mg (n=7) “RBT 300mg + standard Ethambutol-Isoniazid-Pyrazinamide regimen” daily during (Lopinavir / ritonavir 400/100 mg + 2INTI) twice daily in combination with “Rifabutin 300mg every other day” + standard Ethambutol-Isoniazid-Pyrazinamide regimen

METHODOLOGIE Monitoring pharmacocinétique Hospitalisation après deux semaines de traitement combiné LPV/r et RBT Série de prelèvements sanguins veineux le lendemain de l’hospitalisation Dosage de la concentration plasmatique du LPV et du Ritonavir par la Haut Performance Liquid Chromatography-mass spectrometry (HPLC / MS-MS) assay Analyse des données (paramètres plasmatiques des ARV) Cmax (µg/mL), Ctrough = concentration plasmatique mésurée juste avant l’administration de la prochaine dose (µg/mL), Tmax, the Area Under Curve (AUC) = (µg x h / mL) T1 T2 T3 T4 T6 T8 6:50 8:00 9:00 10:00 11:00 13:00 15:00 7H00 Drug taken (RIFABUTINE + LPV/r+2INTI) T0 T12 19:00

RESULTATS Caractéristiques des participants: similaires entre les deux groupes Patient characteristics Group RBT 150 mg Group RBT 300 mg p Age (years) 36,3±6.70 34,7 ±6.92 > 0.05 Weight (kg) 51 ±11,88 49,7 ±8,80 Dose of Lopinavir (mg)/Kg/12h 8,07±1,41 8,51±1,44 Dose of ritonavir (mg)/Kg/12h 2,02±0,35 2,13±0,36 Laboratory parameters   Hemoglobin (g/dL) 10,3±3,58 9,8±1,45 AST (UI/L) 61,8±20,31 48,2±37,44 ALT (UI/L) 49,4±34,28 30±22,31 Creatinin (µmol/L) 102,2±27,54 106,1±62,01 Amylasemia (UI/L) 116,6±18,03 98±56,78 Total bilirubin (mg/dL) 6,2±2,70 9,2±4,80 Lymphocytes TCD4 (cells/µL) 221.1± 154.75 285.8±175.39 Type of tuberculosis TPM+ 7 (50,0) TPM- 2 (100,0) 0 (0,0) -

RESULTATS Concentrations plasmatiques du LPV Reduction importante de la concentration moyenne du LPV dans le groupe RBT 300 mg comparé au groupe RBT 150 mg Analyse données individuelles (RBT 300 mg) Ctrough du LPV < 4 µg/ml chez 3/7 patients (0,01 µg/mL chez deux patients et 1,62 µg/mL chez un patient) la C12 était de 0,9 µg/mL chez 2/7 patients sous RBT 300 mg. Dans le groupe de patients sous RBT 150 mg excepté un seul (C12 = 1µg/mL), tous les patients avaient des concentrations plasmatiques > 4 µg/mL LPV plasma concentration (mean±SE) LPV/r + RBT 150 mg (n=9) LPV/r + RBT 300 mg (n=7) Ctrough (µg/mL) 13.0±5.59 4.5±4.37 C1 (µg/mL) 12.2±7.05 5.3±4.16 C2 (µg/mL) 14.4±5.95 9.5±7.36 C3 (µg/mL) 14.2±5.42 10.2±7.26 C4 (µg/mL) 14.5±4.52 10.6±6.79 C6 (µg/mL) 13.7±7.19 9.0±6.03 C8 (µg/mL) 14.1±6.43 7.6±5.23 C12 (µg/mL) 10.9±5.62 5.6±3.81 Paramètre PKinetic Cmax (µg/mL) 17.3±6.13 11.8±7.65 Tmax (h) 3.7±1.48 4.0 ±2.23 CL (L/kg/h) 0.08±0.02 0.15±0.07 AUC0-12h 115.2±49.03 69.9±35.28

RESULTATS Concentrations et paramètres pharmacocinétiques du RITONAVIR Pharmacokinetic parameter LPV/r (400mg/100mg) + RBT 150 mg LPV/r (400mg/100mg) + RBT 300 mg/ Cmax (µg/mL) 3.4±3.09 1.6±0.80 Tmax (h) 3.1±1.61 3,0±1.73 AUC0-12h 19.6±18.55 7.9±4.16 Les paramètres d’exposition au Ritonavir (Concentrations plasmatiques, Cmax, AUC0-12, Ctrough) sont plus réduits avec la dose de RBT 300 mg EOD qu’avec la RBT 150 mg)

DISCUSION Baisse plus importante des paramètres d’exposition au Lopinavir et du Ritonavir (Cmax, Ctrough, AUC0-12) chez les patients sous RBT 300 mg 3fois/semaine que chez les patients avec la RBT 150 mg 3 fois/semaine. Posologie de LPV/r 400/100mg deux fois par jour pourrait être faible lorsque associée à la RBT 300 mg 3 fois par semaine. Conc. Plasmatique minimale recommandée pour l’efficacité thérapeutique du LPV: 1 µg/mL Concentrations minimales intracellaire et plasmatique pour prevenir la selection des mutants de resistance au LPV: 8 et 4 µg/mL Quatre patients sur 7 sous RBT 300 mg et 1 sur 9 patients sous RBT 150 mg avaient des Ctrough ou des C12 entre 0,01 à 1,62 µg/mL. Matteelil et al,: la Conc. Plasmatique du LPV 400mg n’était pas affectée par la RBT 150 mg trois fois par semaine

Conclusion Nécessité d’un ajustement de la posologie du Ritonavir pour mieux booster le Lopinavir lorsqu’il est co-administré avec la RBT, surtout à la posologie de 300 mg trois fois par semaine. Suivi étroit et le monitoring pharmacocinétique du LPV/r chez les patients sous RIFABUTINE afin de: garantir les concentrations plasmatiques efficaces. prévenir les résistances virales consécutives au sous-dosage du LPV,

REMERCIEMENT PARTENAIRES Institut de Recherche en Sciences de la Santé (IRSS), Burkina Faso EDCTP Senior fellowship. University of Brescia, Italy Programme national de Lutte contre la Tuberculose (PNT/Ministère de la santé du Burkina Faso) Participants de l’étude

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