L’usage du gabapentin dans le traitement aigu du zona Benoît Fournier R1 Médecine Familiale, GMF-U Maisonneuve-Rosemont, Montréal Supervisé par Mme Marie Authier Juin 2018

Mise en situation… Vous êtes de garde au sans-rendez-vous. Une patiente de 65 ans, en bonne santé et avec un train de vie actif, se présente pour douleur au dos depuis 3 jours. À l’examen physique, votre diagnostic est clair. C’est un zona! Vous lui prescrivez l’antiviral, mais elle vous confie qu’elle a un oncle qui a développé des douleurs chroniques suite à cette maladie et elle a peur qu’il lui arrive la même chose, étant donné qu’elle a déjà très mal. Que faites-vous? Basé sur un cas réel qui m’est arrivé en décembre 2017

Le Zona: ce que l’on sait Réactivation du virus Varicella zoster chez l’hôte Prodrome douloureux: paresthésies, dyesthésies Rash papulaire, puis vésicules, pustules et croûtes pour 3-4 semaines Douleur, allodynie et hyperalgie Met à risque de développer une névralgie post-herpétique (PHN) Affectation neurologique la plus fréquente chez les aînés, plus à risque. Problème courant en médecine familiale. 30% de la population. 50% chez plus de 85a. Morbidité, impact psychologique Traitement #1: antiviral Diminue les douleurs et le rash si donné dans les premières 72h Traitement #2: ?? Rôle des adjuvants dans le traitement aigu de la douleur? prévention PHN? Gabapentin, pregabalin, tricycliques, corticostéroïdes…? Acyclovir, Famciclovir, Valacyclovir

Là où débute la controverse… Rôle clair, non débattu, du gabapentin dans le traitement des douleurs neuropathiques chroniques (notamment PHN) Hypothèse d’une amélioration de la douleur du zona si donné en aigu. Le Bolognia en Dermatologie (2018) Lignes directrices actuelles(2018) sur le zona, basé sur les recommandations de l’International Association for the Study of Pain (IASP, 2015) Étude sur les souris montrant la prévention de PHN (Kuraishi, 2004) MAIS: Ces sources ne s’avancent pas vraiment (« may be considered ») Compréhension générale du mécanisme gabapentin: impact plus en chronique UptoDate indique qu’il n’y a pas de bénéfice clair en aigu des thérapies adjuvantes On hésite à en donner. Dose efficace? Variable de 300-3600 mg/j Rôle également en pré-opératoire Gabapentin: anticonvulsivant, analogue GABA (hypothèse 1: va augmenter sa concentration et synthèse)

Ma question de projet P I C O Chez les adultes avec un diagnostic de zona aigu, il y a-t-il un rôle du traitement par gabapentin dans le soulagement de la douleur et la prévention des douleurs chroniques, comparés aux traitements courants. P Population : Adultes présentant des symptômes de douleur, dans la phase aiguë de leur zona (moins de 3 mois) I Intervention : ajout d’un traitement avec gabapentin, en plus du traitement antiviral C Comparaison : comparaison à soins standards (antiviral avec ou sans analgésie simple comme les anti-inflammatoires AINS ou le Tylenol) O Issue : le soulagement de la douleur et la prévention des douleurs chroniques Moins de 3 mois pour la douleur aigu, car définition PHN est à 3 mois (1-6 mois selon la source utilisée)

Méthodologie Critères inclusion: Moteurs de recherche utilisé: Pubmed, Ovid, Embase Dernière recherche effectuée: 1er mars 2018 Critères inclusion: Usage du gabapentin est l’intervention étudiée Usage étudié dans le contexte de zona Études portant sur des humains Pas de restriction sur le type d’étude analytique Pas de restriction sur la date de publication

Méthodologie Critères exclusion: Étude descriptive (non analytique) Commentaires/réponses en rapport à d’autres articles Étude portant sur la douleur chronique, notamment la névralgie postherpétique

Résultat de la recherche Recherche PubMed: Herpes Zoster/therapy [Mesh] AND gabapentin [Supplementary Concept] 38 articles Recherche OVID + Embase: Gabapentin treatment zona {Including Limited Related Terms} + restriction à: "Humans", "4-5 stars relevancy", "All publications" 15 articles 53 articles au total -5 articles en double = 48 articles 28 rejetés sur le titre, car ne correspondaient pas aux critères d’inclusion * L’article en question à tout de même été lu en entier et utilisé pour l’épidémiologie du zona. Revue de littérature, mais aucun article supplémentaire sur mon sujet utilisable. 20 articles sélectionnés (Sommaires lus) 16 exclus, basés sur les critères d’exclusion -12 parlant uniquement de PHN -2 commentaires -1 série de cas -1 article se basant sur études animales ** Recherche manuelle: 0 article supplémentaire 4 articles retenus pour la sélection finale

Présentation des études Articles: Population Maladie Groupes Traitement étudié Issues BERRY 2005, ECR double-insu A single dose of gabapentin reduces acute pain and allodynia in patients with herpes zoster n = 26 adultes (21-80) (X̅ = 55-61) Illinois, Californie -moins de 45 jours depuis le début des lésions -DLR mod-sévère -Gabapentin à V1 (13) -Placebo à V1 (13) Chassé-croisé Gabapentin en 1 dose de 900 mg PO 1) Sévérité de la douleur 2) -sévérité de l’allodynie -extension de l’allodynie -effets secondaires -soulagement de la douleur DWORKIN 2009, ECR double-insu A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster n = 87 plus de 50 ans (X̅ = 66*) New York, Texas -moins de 6 jours depuis le début des lésions -Oxycodone (29) -Gabapentin (29) -Placebo (29) + Famciclovir 500mg TID x 7j Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 600 mg TID pour 28 jours maximum 1) Sécurité et tolérance 2) -diminution de la douleur -soulagement de la DLR LAPOLLA 2011, étude ouverte Incidence of Postherpetic Neuralgia After Combination Treatment With Gabapentin and Valacyclovir in Patients With Acute Herpes Zoster *utilisée, car citée dans les lignes directrices n = 133 (X̅ = 64,6) (30% plus de 70a) Texas -moins de 72h depuis le début des lésions -Gabapentin (133) + Valacyclovir 1000mg TID x7j -Autres thérapies avec antiviral seul (méta-analyse de Whitney et al. 2010) Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 1200 mg TID pour 9 semaines maximum 1) Incidence de névralgie postherpétique à 3-4-6 mois 2) -sévérité de la douleur -trouble de sommeil -qualité de vie LEE 2016, ECR double-insu Efficacy of low dose gabapentin in acute herpes zoster for preventing postherpetic neuralgia: a prospective controlled study n = 120 (X̅ = 62,4) (20% plus de 70a) Corée du Sud -moins de 4 jours depuis le début des lésions -Gabapentin (60) -Placebo (60) + Valacyclovir 500mg TID x 7j Tylenol 650 mg TID Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 300 mg TID pour 12 semaines maximum 2) -incidence de la névralgie postherpétique Méta-analyse de Whitney et al: prévalence de la PHN à 6 mois après différents traitements: acyclovir, famciclovir, valacyclovir, brivudin. Études avec pop de 50a, zona moins 72h, DLR mod-sévère et sans critères d’exclusion.

Ce qui est similaire Articles: Population Maladie Groupes Traitement étudié Issues BERRY 2005, ECR double-insu A single dose of gabapentin reduces acute pain and allodynia in patients with herpes zoster n = 26 adultes (21-80) (X̅ = 55-61) Illinois, Californie -moins de 45 jours depuis le début des lésions -DLR mod-sévère -Gabapentin à V1 (13) -Placebo à V1 (13) Chassé-croisé Gabapentin en 1 dose de 900 mg PO 1) Sévérité de la douleur 2) -sévérité de l’allodynie -extension de l’allodynie -effets secondaires -soulagement de la douleur DWORKIN 2009, ECR double-insu A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster n = 87 plus de 50 ans (X̅ = 66*) New York, Texas -moins de 6 jours depuis le début des lésions -Oxycodone (29) -Gabapentin (29) -Placebo (29) + Famciclovir 500mg TID x 7j Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 600 mg TID pour 28 jours maximum 1) Sécurité et tolérance 2) -diminution de la douleur -soulagement de la DLR LAPOLLA 2011, étude ouverte Incidence of Postherpetic Neuralgia After Combination Treatment With Gabapentin and Valacyclovir in Patients With Acute Herpes Zoster *utilisée, car citée dans les lignes directrices n = 133 (X̅ = 64,6) (30% plus de 70a) Texas -moins de 72h depuis le début des lésions -Gabapentin (133) + Valacyclovir 1000mg TID x7j -Autres thérapies avec antiviral seul (méta-analyse de Whitney et al. 2010) Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 1200 mg TID pour 9 semaines maximum 1) Incidence de névralgie postherpétique à 3-4-6 mois 2) -sévérité de la douleur -trouble de sommeil -qualité de vie LEE 2016, ECR double-insu Efficacy of low dose gabapentin in acute herpes zoster for preventing postherpetic neuralgia: a prospective controlled study n = 120 (X̅ = 62,4) (20% plus de 70a) Corée du Sud -moins de 4 jours depuis le début des lésions -Gabapentin (60) -Placebo (60) + Valacyclovir 500mg TID x 7j Tylenol 650 mg TID Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 300 mg TID pour 12 semaines maximum 2) -incidence de la névralgie postherpétique Critères inclusion. Effets secondaires du gabapentin rapportés (somnolence, étourdissements, dyspnées et nausées) Critères d’exclusion (immunosupprimés, comorbidités, prise de médication sur une base régulière).

Ce qui diffère Articles: Population Maladie Groupes Traitement étudié Issues BERRY 2005, ECR double-insu A single dose of gabapentin reduces acute pain and allodynia in patients with herpes zoster n = 26 adultes (21-80) (X̅ = 55-61) Illinois, Californie -moins de 45 jours depuis le début des lésions -DLR mod-sévère -Gabapentin à V1 (13) -Placebo à V1 (13) Chassé-croisé Gabapentin en 1 dose de 900 mg PO 1) Sévérité de la douleur 2) -sévérité de l’allodynie -extension de l’allodynie -effets secondaires -soulagement de la douleur DWORKIN 2009, ECR double-insu A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster n = 87 plus de 50 ans (X̅ = 66*) New York, Texas -moins de 6 jours depuis le début des lésions -Oxycodone (29) -Gabapentin (29) -Placebo (29) + Famciclovir 500mg TID x 7j Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 600 mg TID pour 28 jours maximum 1) Sécurité et tolérance 2) -diminution de la douleur -soulagement de la DLR LAPOLLA 2011, étude ouverte Incidence of Postherpetic Neuralgia After Combination Treatment With Gabapentin and Valacyclovir in Patients With Acute Herpes Zoster *utilisée, car citée dans les lignes directrices n = 133 (X̅ = 64,6) (30% plus de 70a) Texas -moins de 72h depuis le début des lésions -Gabapentin (133) + Valacyclovir 1000mg TID x7j -Autres thérapies avec antiviral seul (méta-analyse de Whitney et al. 2010) Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 1200 mg TID pour 9 semaines maximum 1) Incidence de névralgie postherpétique à 3-4-6 mois 2) -sévérité de la douleur -trouble de sommeil -qualité de vie LEE 2016, ECR double-insu Efficacy of low dose gabapentin in acute herpes zoster for preventing postherpetic neuralgia: a prospective controlled study n = 120 (X̅ = 62,4) (20% plus de 70a) Corée du Sud -moins de 4 jours depuis le début des lésions -Gabapentin (60) -Placebo (60) + Valacyclovir 500mg TID x 7j Tylenol 650 mg TID Gabapentin PO, titré de 300 mg DIE à 300 mg TID pour 12 semaines maximum 2) -incidence de la névralgie postherpétique *peu de cas âgés de plus de 75a. Ce sont les plus à risque de développer la PHN. Durée du rash au point de base chez Berry: définition PHN à 1 mois (comme de fait, DLR moins sévère)

Comparaison des études (suite) Articles Puissance Analyse en intention de traiter? Ajustement Mesure des issues Résultats pertinents Valeurs p BERRY 2005 80% oui pas de pertes de suivis -âge -sexe -durée du rash -sévérité du rash -sévérité de la DLR initiale -Échelle visuelle analogique (EVA, 0-100) q30min pour 6h post dose sur 2 visites (soulagement immédiat) -SF-MPQ 1) Réduction de la douleur de 66% vs 33% pour le placebo 2) Aucune différence selon le score SF-MPQ p < 0,01 DWORKIN 2009 Report de la dernière observation (LOCF) -site du rash -Pertes de suivi à 1 mois -Échelle de DLR (0-10) 6 visites ou jusqu’à DLR < 3 (aux jours 0-4-8-14-28-35) 1) Autant de pertes de suivi 2) Aucune différence sur la diminution ET sur le soulagement de la DLR avec le gabapentin (oui pour opioïdes) p= 0,11 p = 1,00 p = 0,26 LAPOLLA 2011 ? -Échelle de Likert (0-10) (aux semaines 1-2-3-4-8-12-16-20-24) donc après la fin du gabapentin (prévention PHN) -Incidence de PHN (≥ 4) à 6 mois de 6,8% -Prévalence de DLR résiduelle de 9,8% à 6 mois, comparé au 19,9% pour valacyclovir seul. p ~ 0,05 LEE 2016 6 visites ou jusqu’à DLR = 0 (aux jours 1-3-5-8-12-24) 1) Aucune différence sur la sévérité de la douleur à 6 mois 2) Incidence diminuée de PHN par rapport au placebo: 3,8% vs 6,1% p > 0,05 p = 0,67 SF-MPQ: short form McGill Pain Questionnaire pour les dimensions sensitives et affectives de la DLR

Résultats: effet observé Articles Puissance Analyse en intention de traiter? Ajustement Mesure des issues Résultats pertinents Valeurs p BERRY 2005 80% oui pas de pertes de suivis -âge -sexe -durée du rash -sévérité du rash -sévérité de la DLR initiale -Échelle visuelle analogique (EVA, 0-100) q30min pour 6h post dose sur 2 visites (soulagement immédiat) -SF-MPQ 1) Réduction de la douleur de 66% vs 33% pour le placebo 2) Aucune différence selon le score SF-MPQ p < 0,01 DWORKIN 2009 Report de la dernière observation (LOCF) -site du rash -Pertes de suivi à 1 mois -Échelle de DLR (0-10) 6 visites ou jusqu’à DLR < 3 (aux jours 0-4-8-14-28-35) 1) Autant de pertes de suivi 2) Aucune différence sur la diminution ET sur le soulagement de la DLR avec le gabapentin (oui pour opioïdes) p= 0,11 p = 1,00 p = 0,26 LAPOLLA 2011 ? -Échelle de Likert (0-10) (aux semaines 1-2-3-4-8-12-16-20-24) donc après la fin du gabapentin (prévention PHN) -Incidence de PHN (≥ 4) à 6 mois de 6,8% -Prévalence de DLR résiduelle de 9,8% à 6 mois, comparé au 19,9% pour valacyclovir seul. p ~ 0,05 LEE 2016 6 visites ou jusqu’à DLR = 0 (aux jours 1-3-5-8-12-24) 1) Aucune différence sur la sévérité de la douleur à 6 mois 2) Incidence diminuée de PHN par rapport au placebo: 3,8% vs 6,1% p > 0,05 p = 0,67

Résultats: pas d’effet observé Articles Puissance Analyse en intention de traiter? Ajustement Mesure des issues Résultats pertinents Valeurs p BERRY 2005 80% oui pas de pertes de suivis -âge -sexe -durée du rash -sévérité du rash -sévérité de la DLR initiale -Échelle visuelle analogique (EVA, 0-100) q30min pour 6h post dose sur 2 visites (soulagement immédiat) -SF-MPQ 1) Réduction de la douleur de 66% vs 33% pour le placebo 2) Aucune différence selon le score SF-MPQ p < 0,01 DWORKIN 2009 Report de la dernière observation (LOCF) -site du rash -Pertes de suivi à 1 mois -Échelle de DLR (0-10) 6 visites ou jusqu’à DLR < 3 (aux jours 0-4-8-14-28-35) 1) Autant de pertes de suivi 2) Aucune différence sur la diminution ET sur le soulagement de la DLR avec le gabapentin (oui pour opioïdes) p= 0,11 p = 1,00 p = 0,26 LAPOLLA 2011 ? -Échelle de Likert (0-10) (aux semaines 1-2-3-4-8-12-16-20-24) donc après la fin du gabapentin (prévention PHN) -Incidence de PHN (≥ 4) à 6 mois de 6,8% -Prévalence de DLR résiduelle de 9,8% à 6 mois, comparé au 19,9% pour valacyclovir seul. p ~ 0,05 LEE 2016 6 visites ou jusqu’à DLR = 0 (aux jours 1-3-5-8-12-24) 1) Aucune différence sur la sévérité de la douleur à 6 mois 2) Incidence diminuée de PHN par rapport au placebo: 3,8% vs 6,1% p > 0,05 p = 0,67

Limitations au sein des études Validité interne Pas de groupe contrôle pour Lapolla Puissance à 80%, pour Berry et Dworkin. Non mentionnée pour les autres. Puissance trop faible pour Lee? Biais d’observation Échelle de douleurs similaires d’une étude à l’autre Définition PHN variable (1-3-6 mois) Biais de sélection Patients trop jeunes (moins à risque de PHN) Petits échantillons (n = 26 à 133). Perdus de vus. Choix d’utiliser le report de la dernière observation (LOCF) Variables de confusion 2 études (Berry et Lapolla) autorisant la prise de co-analgésie âge (Berry: deux groupes d’âge différents dans les groupes, malgré étude en chassé-croisé et ajustement fait) Validité externe Trop hautes doses de gabapentin pour Lapolla? Applicabilité? co-analgésie: Tylenol, AINS, topiques, opioïdes et antidépresseurs. Pas d’ajustement pour ces variables. Intention to treat: pertes de suivi moindre. souvent parce que guéri. LOCF adéquat.

Discussion - L’Affrontement! Berry, Lapolla Dworkin, Lee Résultats des études: Berry: Réduction de la douleur de 66% vs 33% pour le placebo (pく0,01) Lapolla: Prévalence de douleur à 6 mois de 9,8%, comparé au 19,9% pour valacyclovir seul, provenant d’une autre étude Probabilité de faux négatifs? -Faibles doses de gabapentin (titrage lent pour éviter effets secondaires) -Plus de jeunes patients: bonne évolution même avec placebo -Puissance trop faible pour Lee? (non mentionnée) Efficacité réelle du Gabapentin: OUI Soulagement immédiat de la douleur ne nous dit pas si effet perdure. Comme de fait, étude de Dworkin montrait par exemple l’effet de l’oxycodone pour les 2 premières semaines, mais pas sur le 28j. Modeste bénéfice suggérée gaba 1-8j. Dworkin et Lee: Diminution de l’efficacité si on n’agit pas rapidement à fortes doses? MAIS application clinique difficile de doses très élevées de gabapentin (effets secondaires) et titration trop lente par rapport à l’évolution normale du zona. Résultats des études: Aucun résultat statistiquement significatif quant à l’amélioration des douleurs aiguës et la prévention de la PHN avec le gabapentin Probabilité de faux positifs? -Soulagement immédiat de la douleur (Berry) -Effet sur douleur plus chronique (Berry) -Pas de groupe contrôle (Lapolla) -Prise de co-analgésie Efficacité réelle du Gabapentin: NON

Ce que j’en déduis... -Davantage de biais et variables de confusion dans les études supportant l’usage du gabapentin -Limitations de mon analyse Peu d’études Petits échantillons Beaucoup de différences entre les méthodologies des études -Bénéfice que très incertain du gabapentin dans le traitement aigu du zona -Plausibilité de cette conclusion -D’ailleurs, les références qui suggéraient son utilisation mentionnent uniquement les articles de Berry et Lapolla, en faisant abstraction des 2 autres.

Conclusion Implication clinique: -Pas d’évidence pour le moment d’un bienfait en aigu du gabapentin. -Traitement efficace du zona aigu: Traitement rapide avec antiviral -Usage pour le traitement de la névralgie postherpétique connu Bémol... Je pourrais être tenté de prescrire le gabapentin chez les gens à haut risque de PHN, peu représentés dans les études. Dose optimale? Dose applicable? Et les patients avec DLR légères? Il faut plus d’études à ce sujet. C’est tentant de vouloir soulager le patient en DLR. Patients à haut risque: âgés de plus 70a, rash et douleur initiale sévères

Références: mes 4 articles Berry JD et al. A single dose of gabapentin reduces acute pain and allodynia in patients with herpes zoster. Neurology. 2005; 65; 444-447. Dworkin RH et al. A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster. PAIN. 2009; 142; 209-217. Lapolla W et al. Incidence of Postherpetic Neuralgia After Combination Treatment With Gabapentin and Valacyclovir in Patients With Acute Herpes Zoster. Arch Dermatol. 2011; 147 (8); 901-907. Lee EG et al. Efficacy of low dose gabapentin in acute herpes zoster for preventing postherpetic neuralgia: a prospective controlled study. Dermatologic Therapy. 2016; 29; 184-190.

Références supplémentaires Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology: Fourth Edition. Elsevier. 2018. Section 12, Chapter 80: Human Herpesviruses. Haanpaa M et al. Treating Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia. PAIN: Clinical Updates. 2015; 23 (4); p.3. Janniger CK et al. Herpes Zoster Guidelines. Medscape. Updated online Feb 09, 2018. Straten MV et al. Reduction of Postherpetic Neuralgia in Herpes Zoster. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery. 2001; 409-416.

Merci!