Principaux désordres métaboliques au cours du diabète de type 2 Déficit insulinosecrétoire relatif Insulinosécrétion insuffisante pour contrebalancer l’insulinorésistance Augmentation production du glucose Augmentation synthèse des VLDL Diminution clairance des TG Diminution de l’insulinosensibilité hépatique - Augmentation lipolyse : AGL Diminution captage et utilisation du glucose Diminution de l’insulinosensibilité périphérique 80 La diminution de la sensibilité périphérique à l’insuline est responsable : au niveau de l’adipocyte : d’une augmentation de la lipolyse et d’une diminution de la captation et de l’utilisation du glucose. au niveau du muscle squelettique : d’une diminution de la clairance des triglycérides et d’une diminution de la captation de l’utilisation du glucose. La diminution de la sensibilité à l’insuline au niveau hépatique est responsable de l’augmentation de la production du glucose et d’une augmentation de la synthèse des VLDL. Au niveau du pancréas, l’augmentation initiale de la sécrétion d’insuline évolue progressivement vers un déficit de la sécrétion d’insuline : la sécrétion d’insuline devient alors insuffisante pour contrebalancer la résistance périphérique à l’insuline, et s’accompagne donc d’une perturbation des paramètres glucidiques. - Diminution captage et utilisation du glucose

PPPARs Gamma Glitazone PPAR RXR Production hépatique de glucose Clairance Triglycérides PPAR RXR Synthèse et expression des transporteurs du glucose => captage et oxydation glucose Différenciation des pré-adipocytes en adipocytes matures Captage AG => AG circulants Captage glucose Modification de la sécrétion des adipocytes

Site et mode d’action des ADO Amélioration de l’insulinosensibilité périphérique Amélioration de l’insulinosensibilité hépatique Thiazolidinediones (Biguanides) Thiazolidinediones (Biguanides) Biguanides Thiazolidinediones Stimulation de l’insulinosecrétion Ralentissement de la digestion des hydrates de carbone Cette diapositive résume les différents sites et modes d’action des anti-diabétiques oraux actuellement disponibles : Les glitazones augmentent la sensibilité périphérique à l’insuline, notamment au niveau du muscle squelettique et de l’adipocyte. A noter que les biguanides (metformine) améliorent également l’insulinosensibilité périphérique à l’insuline, à un moindre degré par rapport aux glitazones. Au niveau du foie, les biguanides et les glitazones augmentent la sensibilité à l’insuline. Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides stimulent la production d’insuline au niveau du pancréas. Les inhibiteurs des alpha-glucosidases ont une action au niveau du tube digestif, en ralentissant la digestion et l’absorption des hydrates de carbone. Sulphonynurées Glinides Inhibiteurs des alpha-glucosidases (1) D’après DeFronzo R, Ann Intern Med 1999;131:281

Schéma thérapeutique classique Metformine Sulfamide / Glinide Hyperglycémie Metformine + Sulfamide / Glinide Insulinorésistance Metformine + Sulfamide / Glinide +/- Acarbose Insulinopénie Metformine + insuline

Nouveau schéma thérapeutique TZD Metformine Sulfamide / Glinide Metformine + TZD / Sulfamide + TZD Insulinorésistance Metformine + Sulfamide / Glinide +/- Acarbose + TZD Insulinopénie Metformine + insuline