Démences Etiologies démences Démences dégénératives

Démence dégénérative Maladie d ’Alzheimer 75 % démences dégénératives (Neary et al, 1986) 45 % démences (Cummings & Benson, 1992) Démence fronto-temporale Démence à corps de Lewy disséminés Dégénérescence cortico-basale Formes à évolution démentielle des atrophies corticales focales

Autres démences dégénératives Paralysie supra-nucléaire progressive Maladie de Hungtington Maladie de Hallervorden-Spatz Atrophies multi-systématisées Démence et maladie de Parkinson Démence méso-limbique

Définition de la démence DSM : III-R / IV CIM 10 Réduction acquise des capacités cognitives Déficits cognitifs multiples Troubles de mémoire + + + Retentissement sur la vie socio-professionnelle

Le concept (DSM) de démence exclut Débilité mentale Déficit cognitif limité à une fonction Syndrome confusionnel Syndrome dépressif

Le diagnostic de Maladie d’Alzheimer Diagnostic de probabilité Diagnostic de certitude Plaques séniles Dégénérescence neurofibrillaire

La maladie d’Alzheimer : paradigme du vieillissement pathologique Lésions caractéristiques Plaques Séniles : protéine  amyloïde Dégénérescence Neurofibrillaire : protéine tau hyperphosphorylée Perte neuronale (?), synaptique + +

a : plaques séniles b : DNF (A Delacourte, unité INSERM 422, Lillle)

Précurseur du peptide amyloïde =APP C N Activité Beta secrétase Peptide Abeta Activité gamma secrétase

Profil biochimique variable selon pathologies dégénératives

Une seule région est touchée Région transentorhinale Stade 1  Une seule région est touchée Région transentorhinale

Deux régions sont touchées cortex transentorhinal et cortex entorhinal Stade 2 Deux régions sont touchées cortex transentorhinal et cortex entorhinal affectées systématiquement au cours du vieillissement cérébral

Trois régions sont touchées Région hippocampique région vulnérable Stade 3 Trois régions sont touchées Région hippocampique région vulnérable affectée au cours du vieillissement

Aprés la région hippocampique cortex temporal antérieur Stade 4 Aprés la région hippocampique cortex temporal antérieur

cortex temporal inférieur Stade 5 cortex temporal inférieur

Stade 6 Cortex temporal moyen

régions corticales associatives Stade 7 Simultanément dans toutes les régions corticales associatives (polymodales) frontal antérieur temporal supérieur pariétal inférieur

Régions moins associatives Stade 8 Régions moins associatives (dites "unimodales") Aire de Broca (aire de Brodmann 44)

régions corticales primaires Stade 9 régions corticales primaires

Stade 10 Dernier stade d'invasion Toutes régions corticales affectées ainsi que de nombreux noyaux sous-corticaux

MA et Acétylcholine Fragilité particulière des systèmes cholinergiques Déficit cholinergique corrélé aux symptômes cognitifs et psycho-comportementaux Déficit cholinergique : apparition relativement tardive ? Applications thérapeutiques

Modifications cholinergiques dans la maladie d’Alzheimer Burghaus et al., 2000; Perry et al., 1978; Whitehouse et al., 1982 Perte des neurones cholinergiques Diminution de l’activité de la ChAT Diminution ACh  AChEstérase  BuChEstérase Perte des récepteurs nicotiniques Perte tardive des recepteurs Muscariniques (M2) Cognitive impairment and memory loss are associated with the cholinergic deficit of AD. The primary neurochemical defect in AD results from the degeneration of cholinergic basocortical projections, evidenced by decreased levels of ACh, reduced activity of ChAT in the cerebral cortex and hippocampus, and increased BuChE activity (Perry et al., 1978; Whitehouse et al., 1982). Loss of cholinergic neurones in the nucleus basalis of Meynert has also been reported in support of these findings (Whitehouse et al., 1982). Region-specific losses of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) have been observed in AD using receptor binding assays. Presence of the alpha-7 subunit appears significantly reduced in the hippocampus and subunit alpha-4 appears to decline in cortical areas (Guan et al., 2000). Presynaptic muscarinic receptors (M2) are depleted in late-stage AD (Flynn et al., 1995; Rodriguez-Puertas et al., 1997). Loss of cholinergic activity, with associated declines in global function, is common to the aetiology of many forms of dementia. In DLB, the cholinergic deficit is most profound, with levels of cholinergic markers being very low or undetectable (Davis et al., 1999; Tiraboschi et al., 2000).

Synapse cholinergique Acetyl CoA Glial cell Presynaptic neurone + Choline Choline BuChE ChAT ACh BuChE Synaptic cleft ACh Choline + Cholinergic neurones manufacture choline acetyltransferase (ChAT), which catalyses the formation of ACh from acetyl-coenzyme A (acetyl-CoA) and choline. ACh is then released from the presynaptic neurone into the synaptic cleft, where it binds to cholinergic receptors on the postsynaptic neurone or is broken down by acetyl-cholinesterase (AChE) or butyrylcholinesterase (BuChE) into choline and acetate. Choline is then transported back into the presynaptic terminal and recycled in the synthesis of ACh. Several types of cholinergic muscarinic and nicotinic receptors have been identified. Muscarinic receptors use G proteins for signal transduction and are found throughout the central and peripheral nervous system, as well as in cardiac tissue, smooth muscle, and exocrine glands (Richelson, 1995). The most common muscarinic receptor subtype in the cerebral cortex is the M1 receptor, which is also localised in the dentate gyrus, hippocampus, anterior olfactory nucleus, olfactory tubercle, and nucleus accumbens (Cummings, 2000). The presynaptic M2 muscarinic receptor governs cholinergic release (Flynn et al., 1995), and is found in areas of the brain with abundant cholinergic neurones, including the interpenduncular nucleus and basal forebrain (Cummings et al., 2000). Nicotinic receptors use ligand-gated ion channels for signal transduction (Conti-Tronconi and Raftery et al., 1982; Popot et al., 1976) and are most abundant in the thalamus, peri-aqueductal gray matter, and substantia nigra (Cummings, 2000). AChE, the primary cholinesterase (ChE) in the brain, is located in the synaptic space (soluble form) and in the synaptic membranes (membrane-bound form) of the neurones of the cholinergic system (Schegg et al., 1992; Younkin et al., 1986). BuChE is associated with glial cells (Wright et al., 1993). AChE Postsynaptic neurone Acetate AChE Cholinergic receptor ACh = acetylcholine; AChE = acetylcholinesterase; BuChE = butyrylcholinesterase; ChAT = choline acetyltransferase; CoA = coenzyme A. Adapté de Adem, 1992

Mécanismes non spécifiques impliqués Mécanismes inflammatoires Stress oxydant Lésions vasculaires Déficit en facteurs neurotrophiques Apoptose

Facteurs de risque Age Antécédents familiaux de démence Gènes de vulnérabilité (allèle 4 de l ’ApoE) Sexe féminin (surtout après 75 ans) Terrain vasculaire (tabac, maladies coronariennes, athérosclérose, diabète traité, HTA systolique, consommation de graisses animales) Rotterdam study Bas niveau socio-culturel ATCD traumatisme crânien ATCD trisomie 21 Petite taille de périmètre crânien

Facteurs de protection Allèle 2 de l ’ApoE Haut niveau socio-culturel Oestrogénothérapie substitutive ? AINS ? Antioxydants (Vitamine E) ? Activités de loisir : bricolage, jardinage, voyages (étude PAQUID) Rôle du vin (étude PAQUID), de la bière (Rotterdam study) ? Consommation de poisson (Rotterdam study)

Formes Héréditaires < 10% Formes Sporadiques > 90 %

Le diagnostic de Maladie d’Alzheimer Réalisé de façon tardive Non fait dans prés de 50 % des cas Intérêt du diagnostic précoce ++ stratégies thérapeutiques plurimodales visant à ralentir l’évolution

de la maladie d’Alzheimer Les trois phases de la maladie d’Alzheimer Progression Des lésions Démence 8-10 ans Pré-démence durée? Mort Asymptomatique durée ? Perte d’autonomie premiers symptômes Années Début

Maladie d’Alzheimer Troubles cognitifs Troubles psychologiques et comportementaux Retentissement sur la vie quotidienne Perte progressive d’autonomie

Diagnostic précoce de la MA La méthodologie diagnostique (1) Interrogatoire Antécédents personnels (niveau de scolarisation) et familiaux Plainte : patient / entourage Comportement, performances en vie quotidienne

Facteurs de risque Age Antécédents familiaux de démence Gènes de vulnérabilité (allèle 4 de l ’ApoE) Sexe féminin (surtout après 75 ans) Terrain vasculaire (tabac, maladies coronariennes, athérosclérose, diabète traité, HTA systolique, consommation de graisses animales) Rotterdam study Bas niveau socio-culturel ATCD traumatisme crânien ATCD trisomie 21 Petite taille de périmètre crânien

Diagnostic précoce de la MA La méthodologie diagnostique (2) Tests neuropsychologiques Troubles de la mémoire épreuve de rappel de mots (immédiate et différée) / rôle de l ’indiçage / présence d ’intrusions (test des 5 mots) Troubles du langage : set test d ’Isaac Troubles visuo-spatiaux : test de l ’horloge Le MMS : diagnostic de démence / suivi évolutif

Phase d’état de maladie d’Alzheimer Troubles cognitifs Troubles de la mémoire Oubli des événements récents, perte des repères historiques ou socio-culturels, atteinte des capacités d’apprentissage Troubles de l’orientation temporo-spatiale Troubles du langage Discours pauvre, peu informatif, parfois incohérent

Phase d’état de maladie d’Alzheimer Troubles cognitifs Troubles praxiques Apraxie visuo-constructive, réflexive, idéomotrice, idéatoire, de l’habillage Troubles gnosiques Anosognosie, agnosie visuelle, somatognosie Atteinte des fonctions exécutives Raisonnement, capacités d’abstraction, planification, contrôle… Troubles attentionnels

Progression de la maladie

habillage/déshabillage Troubles psychologiques et comportementaux dans la MA agitation psychomotrice déambulation fugues agitation gestes stéréotypés habillage/déshabillage opposition agressive agression physique agression verbale Conduites agressives repli sur soi perte d’intérêt démotivation apathie tristesse pleurs désespoir perte de l’estime de soi anxiété culpabilité dépression hallucinations idées délirantes troubles de l’identification psychose déficits cognitifs 17 McShane et al. Int Psychogeriatr. 1998;10(3): 253-260

Diagnostic précoce de la MA La méthodologie diagnostique (3) Imagerie cérébrale Morphologique TDM, IRM études volumétriques Fonctionnelle TEMP, TEP, IRMf activations cliniques et pharmacologiques neurotransmisssion (ex : réceptologie)

Phase d’état de maladie d’Alzheimer Aggravation progressive des troubles cognitifs : syndrome aphaso-apraxo-agnosique psychocomportementaux Les troubles neurologiques apparaissent tardivement Perte progressive de l’autonomie… à terme complète

Démence à corps de Lewy

Démence à corps de Lewy critères de Mc Keith (1996) Symptomatologie extrapyramidale Hallucinations visuelles Fluctuation du déficit cognitif Idées délirantes Symptômes dépressifs Chutes ou épisodes inexpliqués de perte de connaissance Hypersensibilité aux neuroleptiques

Second dementia with Lewy body international workshop Amsterdam, 1998 Symptomatologie extrapyramidale modérée Fluctuations des troubles cognitifs Troubles attentionnels marqués Troubles visuo-spatiaux hallucinations visuelles Troubles du comportement liés au SP Somnolence diurne excessive Dépression

Démence fronto-temporale Conférence de consensus de Lund et Manchester (Brun et al, 1994) Démences dégénératives fronto-temporales (DFT) Notion de syndrome  entités anatomo-cliniques dégénérescences non spécifiques du lobe frontal maladie de Pick démences survenant dans le cadre de maladies du motoneurone

DTA DFT démence « présénile » années 50 60 80 Nombre de cas âge de début entre 45 et 65 ans exceptionnel après 75 ans pic de fréquence fin 5éme décennie (Heston, 1982) DFT années 50 60 80

Démence fronto-temporale Hétérogénéité clinique + + + sexe ratio : 1 Terrain familial début insidieux + + + évolution progressive Diagnostic post-mortem possible (Barber et al., 1995)

Démence fronto-temporale Motif de consultation pathologie psychiatrique / démence atypique médecine du travail ou ANPE problèmes médico-légaux (Mendez et al., 2000)

Démence fronto-temporale Présentation Sd frontal  indifférence aux propos de l ’accompagnant  négligence ou excentricité vestimentaire Entretien items EDF Anosodiaphorie sinon anosognosie (plus rare) pas de plainte (cognitive / comportement) plaintes somatiques possibles

EDF Pasquié et Lebert

(Neary et Snowden, 1996) 

Démence fronto-temporale Troubles du langage Troubles de la mémoire Orientation temporo-spatiale préservée Pas de troubles apraxiques précoces Aptitudes visuo-constructives préservées Dysfonctionnement exécutif défaut d’élaboration des stratégies intellectuelles perte des initiatives défaut de jugement altération des capacités d’abstraction, de planification, d’organisation …….. Troubles attentionnels