Cette série de diapositives est fondée sur une présentation à la 53e réunion scientifique annuelle de l’American College of Cardiology, du 7 au 10 mars 2004, à Nouvelle-Orléans, Louisiane. Présentée initialement par Donald Hunninghake, M.D., le rapport est présenté et commenté dans Cardiologie – Actualitiés scientifiques par David Fitchett, M.D. Les statines sont devenues le traitement de référence pour assurer la protection vasculaire et réduire l’incidence des événements majeurs tels que la mort, la crise cardiaque et l’accident vasculaire cérébral. Le National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) et les lignes directrices canadiennes pour le contrôle des lipides mettent l’accent sur la réduction du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) à des niveaux cibles déterminés sur la base des données provenant d’études cliniques. Pourtant, le taux optimal de C-LDL demeure controversé. Des données récentes indiquent que l’on peut obtenir des effets bénéfiques plus importants en réduisant davantage le taux de C-LDL et que des avantages similaires sont observés, quel que soit le taux initial de C-LDL. L’étude ALLIANCE (Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) comparait une stratégie agressive de réduction des lipides avec des soins médicaux standards pour obtenir des taux de C-LDL au-dessous des taux cibles établis actuellement par le NCEP chez des patients ayant des antécédents de coronaropathie.

Des études épidémiologiques, comprenant l’étude MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial; Lancet 1986;2:933-936), la Framingham Study (Circulation 1966;34:553-555) et l’étude PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster; Eur J Med Res 1997;2:237-242) établissent un lien entre le développement de la coronaropathie et les taux de cholestérol. Des taux de cholestérol bas – même dans les groupes ethniques dont les taux sont plus bas que la moyenne – sont associés à un taux plus faible d’événements cardiovasculaires. Les avantages de la réduction du taux de C-LDL sont observés chez les patients atteints ou non de coronaropathie connue, chez les femmes, chez les patients âgés, chez les patients diabétiques, à la suite d’un infarctus du myocarde (IM) et dans des populations d’origine ethnique diverse. Des études prospectives de grande envergure menées auprès de plus de 100 000 patients ont confirmé que la réduction des événements cardiovasculaires est proportionnelle à la réduction globale du taux de C-LDL et du taux de C-LDL obtenu durant le traitement, comme le démontre cette diapositive. L’étude HPS (Heart Protection Study; Lancet 2002;360:7-22) a révélé que l’on obtient la même réduction des paramètres cardiovasculaires chez les patients dont les taux initiaux de C-LDL sont < 2,6 mmol/L que chez ceux dont les taux de C-LDL sont plus élevés. Pourtant, l’étude CARE (Cholesterol And Recurrent Events ; N Engl J Med 1996;335:1001-1009) avait suggéré que la réduction du taux de C-LDL au-dessous de la valeur de base de 3,23 mmol/L n’offrait aucun avantage additionnel.

L’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) a claire- ment démontré qu’une réduction du taux de cholestérol total entraînait une diminution de la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de coronaropathie démontrée. L’étude 4S a démontré également que le tertile de patients obtenant un taux de C-LDL entre 1,5 et 2,7 mmol/L présentait le taux d’événements coronariens le moins élevé, comme le démontre cette diapositive. Des données récentes démontrent maintenant les avantages de réduire le taux de C-LDL bien au-dessous des taux cibles actuels de 2,5 mmol/L ainsi que d’amorcer un traitement chez les patients à haut risque, quel que soit leur taux de C-LDL.

L’étude ALLIANCE était une étude ouverte, randomisée représentative de 4 ans qui comparait un traitement hypolipidémiant agressif avec l’atorvastatine à des soins médicaux standards dans un environnement de soins de santé gérés. Le principal objectif était de vérifier l’hypothèse selon laquelle la réduction du taux de C-LDL à un taux inférieur à celui recommandé dans les lignes directrices actuelles du NCEP entraînerait une baisse supplémentaire des événements cardiovasculaires majeurs comparativement à la pratique clinique standard chez les patients atteints de coronaropathie. L’étude ALLIANCE comprenait 2442 patients atteints de coronaropathie qui ont été assignés au hasard à l’atorvastatine à une dose de 10-80 mg/jour, augmentée pour réduire le taux de C-LDL à < 2,07 mmol/L, ou à des soins standards qui pouvaient inclure une modification du style de vie, un régime alimentaire et des médicaments prescrits par le médecin de première ligne. Le taux initial de C-LDL était de 3,8 mmol/L dans les deux groupes de l’étude. Les patients dans le groupe recevant l’atorvastatine, dont la dose était ajustée jusqu’à une dose maximale de 80 mg par jour (moyenne de 40,5 mg/jour), sont parvenus à un taux final de C-LDL de 2,46 mmol/L, alors que le taux de C-LDL dans le groupe de soins standards était de 2,87 mmol/L. Le paramètre primaire mixte de l’étude était la mort cardiaque, l’IM non mortel, l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie, la revascularisation cardiaque et l’angine instable nécessitant une hospitalisation. Au cours de la période de 52 mois en moyenne, l’étude ALLIANCE a démontré que le traitement avec l’atorvastatine a entraîné une réduction de 17 % du paramètre primaire mixte comparativement aux soins standard, comme le démontre cette diapositive.

Quand on a examiné les composantes du paramètre primaire mixte, on a noté une réduction frappante de 47 % de l’IM non mortel (p = 0,0002), comme le démontre cette diapositive. De plus, on a observé que la réduction du taux d’IM non mortel survenait quelques mois après le début du traitement avec l’atorvastatine. Dans le groupe recevant un traitement agressif avec l’atorvastatine, 72 % ont obtenu le taux cible de C-LDL de 2,59 mmol/L fixé par l’ATP III comparativement à seulement 40 % dans le groupe de soins standards (p < 0,0001).

Le traitement hypolipidémiant a été bien toléré dans les deux groupes de l’étude avec une fréquence similaire des événements indésirables graves dans les deux groupes. Le traitement avec l’atorvastatine était associé à une faible incidence d’élévation de la transaminase hépatique à un taux > 3 fois la limite supérieure de la normale (aspartate-aminotransférase (AST) 0,7 % et alanine-aminotransférase (ALT) 1,3 %). Aucun cas de rhabdomyolyse ou de myopathie n’a été observé. Les auteurs de l’étude ALLIANCE ont conclu que la réduction agressive du taux de C-LDL avec l’atorvastatine offre un avantage clinique supplémentaire comparativement aux soins standards dans un système de soins gérés, comme le démontre cette diapositive. De plus, cette stratégie thérapeutique agressive n’était pas associée à une augmentation des événements indésirables.

L’étude PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) comparait l’effet de la pravastatine 40 mg par jour (traitement standard) à celui de l’atorvastatine 80 mg par jour (traitement intensif) chez 4162 patients hospitalisés durant les 10 jours précédents pour un syndrome coronarien aigu (SCA). Les taux de C-LDL obtenus durant le traitement de 24 mois avec la pravastatine et l’atorvastatine étaient de 2,46 mmol/L et de 1,60 mmol/L, respectivement. Il a été démontré que l’atorvasta-tine était supérieure à la pravastatine, entraînant une réduction de 17 % du paramètre primaire mixte (mortalité toute cause, IM, angine instable, revascu-larisation et accident vasculaire cérébral) comme le démontre cette diapositive. La mort ou l’IM ont été réduits de 18 %, la nécessité d’une revascularisation de 14 % et l’angine instable nécessitant une hospitalisation de 29 %. On a observé une réduction des événements associée à la stratégie de traitement hypolipidémiant intensif avec l’atorvastatine dès 30 jours après le début du traitement. De plus, l’atorvastatine 80 mg par jour était bien tolérée à la dose élevée et les taux d’arrêt des deux médicaments en raison de la préférence du patient ou des effets secondaires indésirables étaient similaires. L’étude PROVE-IT a confirmé que l’administration de l’atorvastatine 80 mg peu de temps après l’apparition d’un SCA entraîne des avantages à long terme plus importants que ceux que l’on peut obtenir avec la pravastatine 40 mg par jour.

L’étude ALLIANCE montre l’avantage supplémentaire d’une stratégie agressive de réduction du taux de C-LDL avec l’atorvastatine (dose moyenne de 40,5 mg par jour pour obtenir un taux final de C-LDL de 2,46 mmol/L), comparativement aux soins standards dans un environnement de soins gérés (permettant d’obtenir un taux final de C-LDL de 2,87 mmol/L). La stratégie agressive utilisant l’atorvastatine a entraîné une réduction de 17 % du paramètre primaire mixte comparativement aux soins standards. L’IM a été réduit de 47 % chez les patients recevant l’atorvastatine. Les études REVERSAL et PROVE-IT ont démontré les avantages d’une réduction agressive du taux de C-LDL avec l’atorvastatine 80 mg comparativement à une légère réduction du taux de C-LDL avec la pravastatine 40 mg. Les deux études appuient les résultats de l’étude MIRACL (JAMA 2001;285:1711-1718), qui comparait l’atorvastatine 80 mg par jour à un placebo. L’atorvastatine, amorcée chez des patients atteints de SCA dans les 96 heures suivant leur présentation et quel que soit leur taux initial de C-LDL, a réduit le paramètre primaire (mortalité toute cause, IM non mortel, arrêt cardiaque avec réanimation réussie et aggravation de l’angine nécessitant une hospitalisation urgente) durant la période de traitement de 16 semaines (RR 0,84, p = 0,048). Dans l’étude REVERSAL, l’atorvastatine 80 mg par jour a arrêté la progression de l’athérosclérose et dans l’étude PROVE-IT, la même dose a entraîné une réduction importante des événements cardiovasculaires indésirables comparativement aux patients recevant la pravastatine 40 mg par jour. Chez les patients atteints de coronaropathie stable et chronique et chez ceux atteints récemment de syndromes coronariens aigus, une stratégie agressive de réduction du taux de C-LDL incluant l’atorvastatine, entraîne de meilleurs résultats.