Polyarthrite rhumatoïde Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0.5-1 %) Cause inconnue, multi-factorielle Cause inconnue, multi-factorielle Le plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalité Le plus sévère: atteinte fonctionnelle, surmortalité Prédominance féminine (4/1) Prédominance féminine (4/1) Sujet jeune: ans, formes juvéniles Sujet jeune: ans, formes juvéniles Atteinte distale, symétrique, destructrice, polyarticulaire Atteinte distale, symétrique, destructrice, polyarticulaire HLA DRB1*0401, 0404, 0101 HLA DRB1*0401, 0404, 0101 Facteurs rhumatoïdes (70 %), Facteurs rhumatoïdes (70 %), Ac anti-fillagrine ou anti-CCP peptides cycliques citrullinés (très spécifiques) Ac anti-fillagrine ou anti-CCP peptides cycliques citrullinés (très spécifiques)

Polyarthrite rhumatoïde Affection de longue durée (prise en charge à 100 %) Affection de longue durée (prise en charge à 100 %) cas en France; 4500 nouveaux cas / an cas en France; 4500 nouveaux cas / an Réduction de durée de vie de 5 à 10 ans Réduction de durée de vie de 5 à 10 ans Si vascularite, mortalité superposable à celle du cancer du colon Si vascularite, mortalité superposable à celle du cancer du colon Coût socio-économique considérable car sujets jeunes Coût socio-économique considérable car sujets jeunes Retentissement professionnel, familial Retentissement professionnel, familial

Pathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde

Immunopathologie de la PR Accumulation de lymphocytes Th1 Accumulation de lymphocytes Th1 Production de cytokines pro-inflammatoires Production de cytokines pro-inflammatoires Défaut de cytokines anti-inflammatoires Défaut de cytokines anti-inflammatoires Destruction >> réparation Destruction >> réparation Prolifération incontrollée des synoviocytes Prolifération incontrollée des synoviocytes Défaut dapoptose Défaut dapoptose Mutations secondaires de p53 Mutations secondaires de p53

Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes Monocytes Cellulesmésenchymateuses T cells IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-12 Destruction CytokinesEnzymes IL-15 IL-18 APC IL-23

Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes Monocytes Lymphocytes B Cellules présentatrices dantigène Cellules mésenchymateuses Lymphocytes T IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-12 Destruction CytokinesEnzymes IL-15 IL-18 IL-23

Monocytes C mésenchymateuses Lymphocytes Th1 pathogènes Lymphocytes Th2 protecteurs IL-17 IFN- IFN- IL-1 TNF- TNF- IL-1-Ra IL-10 IL-4 Récepteurssolubles Destruction Réparation TGF- TGF- Interactions cellulaires et régulation IL-12 IL-18 IL-23

Polyarthrite rhumatoïde Deux grands tableaux Deux grands tableaux Précoce Tardif Diagnostic puis traitementTraitement

Polyarthrite rhumatoïde: signes précoces Raideur matinale Raideur matinale Douleurs nocturnes Douleurs nocturnes Syndrome du canal carpien Syndrome du canal carpien Relative symétrie Relative symétrie Caractère permanent Caractère permanent Synovites des poignets et MCP Synovites des poignets et MCP Ténosynovite des fléchisseurs Ténosynovite des fléchisseurs

Polyarthrite rhumatoïde: diagnostic différentiel Rhumatisme inflammatoire bénin intermittent Arthralgies migratrices, transitoires et non destructrices Rhumatisme inflammatoire bénin intermittent Arthralgies migratrices, transitoires et non destructrices Syndrome de Gougerot-Sjögren Signes daccompagnement: syndrome sec FR, AAN moucheté Syndrome de Gougerot-Sjögren Signes daccompagnement: syndrome sec FR, AAN moucheté Connectivites Signes daccompagnement extra-articulaires Connectivites Signes daccompagnement extra-articulairesAAN Spondylarthropathies Asymétrie Spondylarthropathies Asymétrie Atteinte axiale HLA-B27 Si mono-arthrite: infection à éliminer Si mono-arthrite: infection à éliminer

Polyarthrite rhumatoïde: évolution radiologique Deux grands tableaux Deux grands tableaux Précoce Tardif

Polyarthrite rhumatoïde: signes destructeurs et synovites

Signes extra-articulaires Syndrome de Raynaud Syndrome de Raynaud Syndrome de Gougerot-Sjogren Syndrome de Gougerot-Sjogren Atteinte pulmonaire Atteinte pulmonaire Vascularite Vascularite Neuropathie Neuropathie Nodules rhumatoïdes Nodules rhumatoïdes

Les Arthrites Juvéniles Idiopathiques Formes systémiques (ancienne maladie de Still) fièvre le soir avec hyperleucocytose signes cutanés signes articulaires Formes systémiques (ancienne maladie de Still) fièvre le soir avec hyperleucocytose signes cutanés signes articulaires Formes oligoarticulaires Formes oligoarticulaires 3 articulations, surtout genou petite fille 4 ans garçon ans, HLA B27 Formes polyarticulaires avec ou sans signes systémiques Formes polyarticulaires avec ou sans signes systémiques Dans tous les cas surveiller les yeux anticorps anti-nucléaires rééducation Dans tous les cas surveiller les yeux anticorps anti-nucléaires rééducation

Traitement symptomatique antalgiques anti-inflammatoires non stéroïdiens corticoïdes Traitement symptomatique antalgiques anti-inflammatoires non stéroïdiens corticoïdes Traitement de fond: Traitement de fond: classique: sels dor, anti-paludéens, thiolés, salazopyrine méthotrexate leflunomide cyclosporine, cyclophosphamide inhibiteurs des cytokines Traitement local infiltrations, synoviorthèses synovectomies remplacement articulaire Traitement local infiltrations, synoviorthèses synovectomies remplacement articulaire Traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde

Traitement précoce de la PR Bon sens général Bon sens général Principe de base en cancérologie Principe de base en cancérologie Extension aux maladies rétro-virales Extension aux maladies rétro-virales Destruction articulaire en 2 ans Destruction articulaire en 2 ans Reconstruction dune articulation illusoire Reconstruction dune articulation illusoire Anomalies moléculaires secondaires Anomalies moléculaires secondaires

Limites au traitement précoce Diagnostic difficile Diagnostic difficile Faiblesse des marqueurs diagnostiques Faiblesse des marqueurs diagnostiques Faiblesse des marqueurs pronostiques Faiblesse des marqueurs pronostiques Mauvaise corrélation inflammation et destruction Mauvaise corrélation inflammation et destruction Médicaments actuels insuffisants Médicaments actuels insuffisants

Marqueurs pronostiques et PR Critères de lACR trop tardifs car diagnostic de certitude Critères de lACR trop tardifs car diagnostic de certitude Vitesse de progression radiologique mais élément cinétique tardif Vitesse de progression radiologique mais élément cinétique tardif Taux de facteurs rhumatoïdes mais spécificité imparfaite Taux de facteurs rhumatoïdes mais spécificité imparfaite Sous-types HLA-DR , 0401 Sous-types HLA-DR , 0401

Nouveaux marqueurs pronostiques et PR Anticorps anti-kératine (fillagrine), Anticorps anti-kératine (fillagrine), Anticorps anti-CCP (peptides citrullinés) Anticorps anti-CCP (peptides citrullinés) Polymorphisme gènes TNF IL-1 IL-1 et gravité Polymorphisme gènes TNF IL-1 IL-1 et gravité Polymorphisme gènes IL-4 et protection Polymorphisme gènes IL-4 et protection Auto-anticorps anti-cytokines (IL-1 et protection Auto-anticorps anti-cytokines (IL-1 et protection Séquençage du génome humain Séquençage du génome humain Pharmacogénomique et réponse au traitement Pharmacogénomique et réponse au traitement Concordance chez jumelles homozygotes: 17.5 % Concordance chez jumelles homozygotes: 17.5 %

Méthotrexate en Rhumatologie Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Arthrite chronique juvénile Arthrite chronique juvénile Rhumatisme psoriasique Rhumatisme psoriasique Spondylarthropathies Spondylarthropathies Vascularites: Horton, Wegener, … Vascularites: Horton, Wegener, … Connectivites: myosites, lupus, sclérodermie, Gougerot-Sjögren Connectivites: myosites, lupus, sclérodermie, Gougerot-Sjögren

Méthotréxate et polyarthrite rhumatoïde Traitement de fond le plus utilisé Traitement de fond le plus utilisé Bon rapport efficacité / intolérance Bon rapport efficacité / intolérance Meilleur taux de maintenance Meilleur taux de maintenance Rareté des rémissions Rareté des rémissions Effet suspensif Effet suspensif Effet incertain sur la dégradation Effet incertain sur la dégradation Effets secondaires Effets secondaires

Mode daction du Méthotrexate Inhibition de la dehydrofolate reductase Inhibition de la dehydrofolate reductase Désactivation des monocytes/macrophages Désactivation des monocytes/macrophages Inhibition de la production des cytokines proinflammatoires et induction de la production des cytokines anti-inflammatoires Inhibition de la production des cytokines proinflammatoires et induction de la production des cytokines anti-inflammatoires Induction de la production dadénosine Induction de la production dadénosine Induction dune apoptose des lymphocytes T activés Induction dune apoptose des lymphocytes T activés

Méthotréxate et polyarthrite rhumatoïde Posologie: 10 mg/semaine (7.5-25) en une prise Posologie: 10 mg/semaine (7.5-25) en une prise Voie: IM > per os (AMM) Voie: IM > per os (AMM) Surveillance biologique mensuelle:NFS, plaquettes, VS, transaminases, créatinine Surveillance biologique mensuelle:NFS, plaquettes, VS, transaminases, créatinine Surveillance pulmonaire avant début puis 1/an RP, EFR, gaz du sang Surveillance pulmonaire avant début puis 1/an RP, EFR, gaz du sang Contraception obligatoire Contraception obligatoire

Effets secondaires graves du Méthotréxate Effet direct: toxique ou allergique Effet direct: toxique ou allergique Effet indirect, lié au mode daction Effet indirect, lié au mode daction Hématologiques: terrain, médicaments (Bactrim) Hématologiques: terrain, médicaments (Bactrim) Pulmonaires: infections opportunistes hypersensibilité Pulmonaires: infections opportunistes hypersensibilité Lymphomes: incidence spontanée PR x 5, SGS x 40 rôle de EBV, IL 10 Lymphomes: incidence spontanée PR x 5, SGS x 40 rôle de EBV, IL 10

Insuffisance defficacité du Méthotréxate Augmenter la tolérance (A.folique, Speciafoldine) Augmenter la tolérance (A.folique, Speciafoldine) Augmenter la dose (20 mg/s ou >) Augmenter la dose (20 mg/s ou >) Changer de voie dadministration (IM) Changer de voie dadministration (IM) Associer une corticothérapie Associer une corticothérapie Changer de traitement de fond Changer de traitement de fond Envisager les associations de traitements de fond et les biothérapies Envisager les associations de traitements de fond et les biothérapies

Mode daction du Léflunomide Métabolite hépatique actif A Métabolite hépatique actif A Inhibiteur non compétitif de la dihydro-orotate- deshydrogenase (voie des pyrimidines), de la synthèse dARN, d ADN et de la prolifération cellulaire (p53, p21) Inhibiteur non compétitif de la dihydro-orotate- deshydrogenase (voie des pyrimidines), de la synthèse dARN, d ADN et de la prolifération cellulaire (p53, p21) Action plus nette sur les cellules à cycle cellulaire rapide (lymphocytes T et B activés) Action plus nette sur les cellules à cycle cellulaire rapide (lymphocytes T et B activés) Inhibition de NFkB et de la production des cytokines proinflammatoires (TNF, IL-1) et des protéases Inhibition de NFkB et de la production des cytokines proinflammatoires (TNF, IL-1) et des protéases Induction des inhibiteurs IL-1Ra et TIMP Induction des inhibiteurs IL-1Ra et TIMP

Léflunomide (Arava) Dose de charge: 100 mg/j x 3 per os Dose de charge: 100 mg/j x 3 per os Entretien: 1 cp à 20 mg/j Entretien: 1 cp à 20 mg/j Surveillance biologique mensuelle:NFS, plaquettes, VS, transaminases, créatinine Surveillance biologique mensuelle:NFS, plaquettes, VS, transaminases, créatinine Effets secondaires digestifs hépatiques cutanés Effets secondaires digestifs hépatiques cutanés Contraception nécessaire Contraception nécessaire

Associations de traitements de fond Principe de base de la chimiothérapie, VIH Principe de base de la chimiothérapie, VIH Recherche dun effet additif ou synergique Recherche dun effet additif ou synergique Réduction de la toxicité individuelle Réduction de la toxicité individuelle Action sur une ou différentes cibles cellulaires: - monocytes: MTX, SLP - lymphocytes T: CSA - purines MTX; pyrimidines: Léflunomide Action sur une ou différentes cibles cellulaires: - monocytes: MTX, SLP - lymphocytes T: CSA - purines MTX; pyrimidines: Léflunomide Extension aux approches spécifiques anti-TNF/IL-1 Extension aux approches spécifiques anti-TNF/IL-1

Association de traitements de fond classiques Principes des associations: Principes des associations: Cibles cellulaires différentes Association en un ou deux temps Toxicité supplémentaire acceptable MTX +CSA > MTX (+ 25 %) MTX +CSA > MTX (+ 25 %) Effet protecteur articulaire possible Effet protecteur articulaire possible Néoral: Dose: 2.5 à 5 mg/kg en deux prises Surveillance: TA, fonction rénale Salazopyrine, plaquenil, methotrexate: Salazopyrine, plaquenil, methotrexate: Association la mieux étudiée Toxicité supplémentaire réduite

Modulation de laction du TNF Effets biologiques / TNF R TNF p55 Cible Anticorps anti-TNF R p55 soluble R p75 soluble R TNF p75 Remicade Humira Enbrel LT

Inhibiteurs du TNF Inhibiteurs du TNF Infliximab ou Remicade: anticorps chimérique anti-TNF Infliximab ou Remicade: anticorps chimérique anti-TNF 3 mg/kg perfusion iv sur 2 h, associé au méthotrexate S0, S2, S6 puis S8 Adalimumab ou Humira: anticorps humain anti-TNF Adalimumab ou Humira: anticorps humain anti-TNF 40 mg s/c toutes les 2 semaines, associé au méthotrexate Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p75 2x25 mg/semaine s/c Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p75 2x25 mg/semaine s/c Effets secondaires intolérance infections (tuberculose: IDR, RP) signes neurologiques centraux Effets secondaires intolérance infections (tuberculose: IDR, RP) signes neurologiques centraux

Tuberculose et inhibiteurs du TNF Tuberculose et inhibiteurs du TNF Effet des anti-TNF sur la structure des granulomes avec risque de diffusion. Effet des anti-TNF sur la structure des granulomes avec risque de diffusion. Augmentation du risque au cours des maladies inflammatoires Augmentation du risque au cours des maladies inflammatoires Prévention: Prévention:InterrogatoireIDR RP avec scanner si doute Surveillance prolongée Si suspicion Si suspicion Bithérapie (Rifinah, 2 cp/j)pendant 3 mois Début anti-TNF après un mois

Modulation de laction de lIL-1 AcP Protéine Accessoire IL-1 IL-1RA Type I IL-1R Type II IL-1R Type I IL-1R soluble Type II IL-1R soluble Type II IL-1R soluble Activation gènique Anakinra Kineret IL-1

Inhibiteurs de lIL-1 Anakinra ou Kineret: Antagoniste du récepteur de lIL-1 Anakinra ou Kineret: Antagoniste du récepteur de lIL mg/jour s/c Associé au méthotrexate Surveillance: NFS Effets secondaires intolérance cutanée aux points dinjection Effets secondaires intolérance cutanée aux points dinjectionneutropénie infections (bactériennes)

Traitement local précoce et pronostic Traitement local associé au traitement général, sans le remplacer Traitement local associé au traitement général, sans le remplacer Infiltrations, synoviorthèses Infiltrations, synoviorthèses Synovectomies précoces + synoviorthèses Synovectomies précoces + synoviorthèses Arthroscopique ou chirurgicale Arthroscopique ou chirurgicale Poignet, genou, épaule Poignet, genou, épaule Remplacement articulaire Remplacement articulaire Importance de la concertation Importance de la concertation Traitement local associé au traitement général, sans le remplacer Traitement local associé au traitement général, sans le remplacer Infiltrations, synoviorthèses Infiltrations, synoviorthèses Synovectomies précoces + synoviorthèses Synovectomies précoces + synoviorthèses Arthroscopique ou chirurgicale Arthroscopique ou chirurgicale Poignet, genou, épaule Poignet, genou, épaule Remplacement articulaire Remplacement articulaire Importance de la concertation Importance de la concertation

Conclusion Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) sans doses élevées de corticoïdes Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) sans doses élevées de corticoïdes Traitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicion Traitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicion Association de traitements si réponse insuffisante Association de traitements si réponse insuffisante Informer dès le début et ensuite encore Informer dès le début et ensuite encore Dire quil ny a plus de fauteuil roulant Dire quil ny a plus de fauteuil roulant Discuter rapidement de la génétique en donnant des chiffres Discuter rapidement de la génétique en donnant des chiffres Faire tout pour le maintien dans la vie économique Faire tout pour le maintien dans la vie économique Ne rien interdire, favoriser le sport, la natation Ne rien interdire, favoriser le sport, la natation Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) sans doses élevées de corticoïdes Traitement symptomatique au tout début (AINS, antalgiques) sans doses élevées de corticoïdes Traitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicion Traitement de fond précoce (MTX) dès forte suspicion Association de traitements si réponse insuffisante Association de traitements si réponse insuffisante Informer dès le début et ensuite encore Informer dès le début et ensuite encore Dire quil ny a plus de fauteuil roulant Dire quil ny a plus de fauteuil roulant Discuter rapidement de la génétique en donnant des chiffres Discuter rapidement de la génétique en donnant des chiffres Faire tout pour le maintien dans la vie économique Faire tout pour le maintien dans la vie économique Ne rien interdire, favoriser le sport, la natation Ne rien interdire, favoriser le sport, la natation

Stade du diagnostic non posé Arthralgies migratrices Arthralgies migratrices Arthrites intermittentes Arthrites intermittentes Examen clinique sensiblement normal Examen clinique sensiblement normal Traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Pas de corticoïdes Pas de corticoïdes A revoir dans 3 mois A revoir dans 3 mois Si persistance, début dun traitement de fond (MTX sinon Plaquenil) Si persistance, début dun traitement de fond (MTX sinon Plaquenil) Arthralgies migratrices Arthralgies migratrices Arthrites intermittentes Arthrites intermittentes Examen clinique sensiblement normal Examen clinique sensiblement normal Traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Pas de corticoïdes Pas de corticoïdes A revoir dans 3 mois A revoir dans 3 mois Si persistance, début dun traitement de fond (MTX sinon Plaquenil) Si persistance, début dun traitement de fond (MTX sinon Plaquenil)

Stade de PR au début Arthrites chroniques distales Arthrites chroniques distales Ténosynovites des extenseurs ou fléchisseurs Ténosynovites des extenseurs ou fléchisseurs Examen clinique évocateur Examen clinique évocateur Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Méthotrexate mg/semaine Méthotrexate mg/semaine Arava 20 mg/j Arava 20 mg/j Surveillance biologique, contraception Surveillance biologique, contraception Information Information Revoir à 3 mois Revoir à 3 mois Arthrites chroniques distales Arthrites chroniques distales Ténosynovites des extenseurs ou fléchisseurs Ténosynovites des extenseurs ou fléchisseurs Examen clinique évocateur Examen clinique évocateur Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Méthotrexate mg/semaine Méthotrexate mg/semaine Arava 20 mg/j Arava 20 mg/j Surveillance biologique, contraception Surveillance biologique, contraception Information Information Revoir à 3 mois Revoir à 3 mois

Stade de PR au début, réponse favorable Vie sensiblement normale Vie sensiblement normale VS/CRP normale VS/CRP normale Examen clinique normal Examen clinique normal Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Méthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 mois Méthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 mois Diminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusquà arrêt Diminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusquà arrêt Surveillance prolongée car récidive toujours possible Surveillance prolongée car récidive toujours possible Vie sensiblement normale Vie sensiblement normale VS/CRP normale VS/CRP normale Examen clinique normal Examen clinique normal Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Diminuer puis arrêter le traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Méthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 mois Méthotrexate 7.5 mg/semaine pendant environ 18 mois Diminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusquà arrêt Diminuer de 2.5 mg tous les 6 mois jusquà arrêt Surveillance prolongée car récidive toujours possible Surveillance prolongée car récidive toujours possible

Stade de PR au début, réponse insuffisante Persistance ou régression partielle des signes Persistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisations Nouvelles localisations Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Augmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/s Augmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/s Revoir à 3 à 6 mois Revoir à 3 à 6 mois Persistance ou régression partielle des signes Persistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisations Nouvelles localisations Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Poursuite du traitement symptomatique (AINS, antalgiques) Augmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/s Augmenter Méthotrexate de 7.5 mg/semaine à 20 mg/s Revoir à 3 à 6 mois Revoir à 3 à 6 mois

Stade de PR réfractaire Persistance ou régression partielle des signes Persistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisations Nouvelles localisations Poursuite du Méthotrexate à haute dose Poursuite du Méthotrexate à haute dose Considérer les associations Considérer les associations Association au Cortancyl, 10 mg/j Association au Cortancyl, 10 mg/j Association au Remicade, Enbrel, Humira Association au Remicade, Enbrel, Humira Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20 Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20 Persistance ou régression partielle des signes Persistance ou régression partielle des signes Nouvelles localisations Nouvelles localisations Poursuite du Méthotrexate à haute dose Poursuite du Méthotrexate à haute dose Considérer les associations Considérer les associations Association au Cortancyl, 10 mg/j Association au Cortancyl, 10 mg/j Association au Remicade, Enbrel, Humira Association au Remicade, Enbrel, Humira Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20 Traitement expérimental hors AMM: CTLA4-Ig, anti-CD20