La puberté : du retard simple ...

Au constat de l’absence !

RAPPELS Physiologie Clinique Variations

RAPPELS : physiologie Période d’acquisition des caractères sexuels secondaires adultes et des capacités de reproduction

RAPPELS : physiologie Nécessité d’une intégrité de L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique

RAPPELS : physiologie Réactivation de la sécrétion de GnRH (LHRH) après la période de quiescence de l’enfance. Stimulation de FSH et LH Activation de la production des stéroides sexuels

Mini puberté (0 à 6 mois)

Enfance

Réactivation pubertaire

RAPPELS : physiologie Nécessité de « conditions favorables » : stress, nutrition, pathologie associée …

RAPPELS : clinique Le premier signe de puberté est Chez la fille : la surélévation des mamelons passage stade S1 à S2 Chez le garçon : augmentation du volume testiculaire (bilatéral) > 3 ml ou 2,5 cm longueur passage stade G1 à G2

RAPPELS : clinique La mesure chez la fille : stades S1 à S5

RAPPELS : clinique La mesure chez le garçon : stades G1 à G5

RAPPELS : clinique Pilosité pubienne: stades P1 à P5 Ce n’est pas (A1 à A5) Ce n’est pas un marqueur de début pubertaire ! activation de la surrénale…

Normales et variations Notion de norme La maturation est variable Règle en biologie ! Statistique Courbe de Gauss

Normales et variations signes pubertaires présents chez : 97 % des filles de 13 ans 97 % des garçons de 14 ans

Normales et variations Norme = le plus souvent rencontré Début habituel de la puberté Autour de 10 ans chez la fille Autour de 12 ans chez le garçon Puberté considérée comme retardée Apres 13 ans chez la fille (S2) Après 14 ans chez le garçon (3ml ou 2,5 cm)

Gauss, toujours …

Retard pubertaire Le retard constitutionnel de croissance et de puberté (RCCP) (CDGP) est la cause la plus fréquente de retard pubertaire En cas de puberté retardée, un RCCP est présent chez au moins: 30 % des filles 65 % des garçons

Retard pubertaire 3 catégories principales d’hypogonadisme hg hypergonadotrope (HHerG): manque d’un rétrocontrôle en provenance des gonades Syndrome de Turner Dysgénésies gonadiques Chimiothérapie et radiothérapie, traumatismes (Syndrome de Klinefelter)

Retard pubertaire 3 catégories principales d’hypogonadisme hg hypo gonadotrope (HHoG): Tumeurs du SNC, Hg hypo gonadotrope isolé Syndrome de Kallman (autres SD : CHARGE, PWS, …) Panhypopituitarisme Chimiothérapie et radiothérapie, traumatismes

Retard pubertaire 3 catégories principales d’hypogonadisme hg hypo gonadotrope fonctionnel:(HHoGF) Maladies chroniques Maladies inflammatoires digestives Maladie coeliaque Anorexie Hypothyroïdie Surcharge en fer (?) Exercice physique très intensif

La réalité clinique … JCEM 2008 : PALMERT 232 cas de retard pubertaire Groupe 1 : RCCP - 122 cas (52 %) Garçons : 100/158 = 63%, filles 22/74 = 30% Groupe 2 : HHoGF (fonctionnel) - 43 cas (19%) Déficit GH (6), Crohn , MC, giardiase, nutrition (9) Anorexie (2), asthme (2), ACJ (2), m neuro (5) Groupe 3 : HHoG - 29 cas (12 %) Kallman (4), déficit GnRH isolé (3) Tumeurs (10) Sd divers (PWS, CHARGE, …) (9) Groupe 4 : HHerG - 30 cas (13%) Tt oncos (8) ,Turner (5), Klinefelter (5), anomalies OGE (6)

« Espèce tardive » … 50 à 70 % des sujets avec RCCP ont un ou des apparentés ayant un retard pubertaire Environ 80 % des variations du déroulement de la puberté sont liées à des facteurs génétiques Transmission autosomique dominante (ou retardée : RCCP fonctionnel, chercher le frein !)

… ou démarrage impossible ? Pas d’augmentation de la fréquence des cas de RCCP chez les apparentés des cas d’hypogonadisme hypogonadotrope congénitaux (HHC).

Gènes de l’HHoG et RCCP

Hypogonadisme hypogonadotrope transitoire (RCCP) ou définitif (HHoG) ? Distinction difficile à l’âge de l’adolescence … RCCP : Retard de croissance associé car retard d’âge osseux et taille en rapport. Environ 50 % avec un ralentissement bien avant l’age de la puberté

Hypogonadisme hypogonadotrope transitoire(RCCP) ou définitif (HHoG) ? Distinction difficile à l’âge de l’adolescence … HHoG : vitesse de croissance normale dans l’enfance et ralentissement seulement à l’âge de la puberté

Hypogonadisme hypogonadotrope transitoire(RCCP) ou définitif (HHoG) ? Sd de Kallman Mère règlée à 12 ans ATCD micropénis et cryptorchidie

Hypogonadisme hypogonadotrope transitoire(RCCP) ou définitif (HHoG) ? Retard pubertaire Mère règlée à 17 ans ATCD : Asthme

Distinction importante ! Retard pubertaire : CAT HHoG : « wait and see…? » Attitude non adaptée !

Biologie moléculaire Pour utilisation clinique ? Tous les gènes ne sont pas connus Expression variable des mutations Délai de résultats trop long Intérêt pour les cas familiaux !

Biologie moléculaire

Les anomalies géniques … Implications des protéines codées par les différents gènes mis en cause : Migration des neurones à GnRH vers Hth KAL 1, FGFR 1, PROKR Synthèse de la GnRH : GnRH 1 Réponse Hph à la Gn RH : GnRH R Contrôle du fonctionnement de l’axe HHG KISS 1 R (CPR 54), KISS 1, (peptides 154, 54, 10, 13, 14 AA) TACR3, TAC 3 : code neurokinine B (NKB) et récepteur dynorphine (Dyn)(liées aux Kisspeptines)

Fonctions des gènes impliqués dans l’HHoG

Réseau de contrôle de l’Axe HHG modulateur de la sécrétion de GnRH + _ Dyn Leptine + Kp KISS1-R NKB + _ NK3-R Il faut donc désormais comprendre l’axe gonadotrope selon un modèle en réseau, centré autour du neurone à GnRH, et faisant intervenir ces différents neuropeptides, afin d’expliquer la régulation si complexe de la sécrétion de la GnRH. GnRH Hypothalamus GnRH-R + Estradiol Testostérone LH FSH Hypophyse + Gonade 36

Exemple des Kisspeptines … Implications d’une mutation perte de fonction du gène du récepteur KISS1 R dans un cas familial d’HHoG normosmique en 2003 (N De Roux) Mais variabilité ! •pénétrance des mutations et de la corrélation génotype/phénotype •profondeur du déficit GnRH •phénotype des patients atteints •réponse à la GnRH (et mutation activatrice dans des cas de PPC) Rôle Kisspeptine dans la libération et la pulsatilité de la sécrétion de GnRH Pas dans la synthese ou production …

Classification génétique Avec anosmie Syndrome de Kallmann (30 %) Liée à l’X KAL1 AD FGFR1/FGF8 PROK2/PROKR2 CHD7 AR Sans anosmie GnRHR GnRH1 KISS1R TAC3/TACR3 CHD7 PCSK1 LEP/LEPR PROK2/PROKR2 FGF8 Il semblerait donc que le mode de transmission des SK liées à des mutations de ces 2 gènes soient de type AR parfois, lorsque la mutation est retrouvée à l’état homozygote chez les individus atteints. Par ailleurs, une origine oligogénique a été avancée; ainsi, la présence de mutations dans différents gènes impliqués dans l’axe gonadotrope ont été rapportées afin d’expliquer le phénotype des individus hétérozygotes. Et oligogénique … PROK2 + KAL1

CAT : Anamnése Reconstitution de la croissance (courbe croissance et IMC) Données familiales : tailles, ages pubertaires, « cas » dans la famille Pathologies chroniques Inflammatoires allergiques Autres (rénales, cardiaques …)

Retard chez une fille P4 S4 P1 S2 AO 10 ans 14 ans 4 DS A1 P1 S1

Retard chez une fille Echographie pelvienne Longueur utérine = 32 mm Ovaire longueur = 14 mm

HHoG ? 14 ans 9 mois P=35kg T=154cm IMC=14.77 S1A2P2 -2,6 DS

CAT : marqueurs cliniques HHoG Retard de démarrage pubertaire Aménorrhée primaire Faible développement des CSS Proportions corporelles eunuchoïde Parfois très tard : Infertilité parfois très tôt : micropénis et cryptorchidie (avant 6 mois …)

Parfois à l’âge adulte, pourquoi ? Craintes en lien avec la pudeur Crainte du milieu médical en général Contraintes financières Croyances entourage et médecins que tout finira par bien se passer … Erreurs médicales : omission ou procrastination ! Excès d’examens … ( abandon) Freins culturels et consultation pour infertilité

Marqueurs cliniques HHoG CAT : marqueurs cliniques HHoG Marqueurs cliniques HHoG Éléments en faveur d’une absence de minipuberté (micropénis, cryptorchidie) Éléments cliniques « associés » Anosmie, hyposmie Syncinésies Surdité, fentes ORL, colobomes (divers sd : CHARGE, PWS, …) Courbe de croissance…

CAT : analyse des ATCD Familiaux ! Côté retard simple (50 à 70 %) Règles tardives chez les femmes Croissances retardées chez les hommes Côté HHoG Anosmies chez les apparentés HHoG dans la famille …

CAT : Examens biologiques Taux de base de FSH et LH Testostérone ou oestradiol Cycle de sécrétion spontanée de LH … Test au LHRH (peu d’intérêt) Réponse du taux de testostérone au test aux ßHCG (un peu lourd …) FSH - LH urinaires (1° miction du matin ? ) Inhibine B > 35 pg/ml : retard pub simple

CAT : Autres tests En cas de croissance ralentie : FT4, IGF1, PRL, Autres tests de stimulation hypophysaires (GH, …) 2° intention. A réserver aux cas de forte suspicion de déficits hypophysaires multiples Caryotype (!) clinique ou LH et FSH élevées Olfactométrie ? 1° Question, 2° Tests simples

CAT : IMAGERIE Radio age osseux Echographie pelvienne (fille …) IRM cérébrale Recherche bulbes olfactifs Zone hypothalamo-hypophysaire Suspicion déficit multiple Hyperprolactinémie Signes tumoraux (céphalées, altération du CV) (Densidométrie osseuse pré et post ttt)

IRM Bulbes olfactifs

Pathognomonique ! Kallman

TRAITEMENT RCCP : selon souhait du patient testostérone ou oestradiol De 3 mois à 18 mois selon les cas HHoG : dès le diagnostic affirmé testostérone ou oestradiol en continu traitement de l’infertilité : LHRH, rFSH,ß HCG HHerG : dès le diagnostic affirmé

Effet sur la TFA/ RCCP ? Doses ?

Effet sur la TFA ? Doses ?

Effet sur la TFA ? Doses ? Ce que nous avons choisi à Rennes: (Kelly et al: Clinical endocrinology , 2003) Garçons : Androtardyl® 250 mg 125 mg en IM par mois pendant 3 mois Arrêt 3 mois et reprise 1 ou 2 fois si besoin (TFA : traités 169 cm, non traités : 168 cm, P=0,65) Filles :Estreva® 1/4 cp (en gélules) 1 jour sur 2 6 mois , renouvellé sur 18 mois Éventuellement augmenté à 1/4 cp par jour

Pourquoi traiter un simple retard ? Avant tout pour des raisons d’inconfort psycho social (baisse de l’estime de soi, comportements à risque …) Pour améliorer la croissance (1° souci !) Pour favoriser l’évolution des CSS Pour raccourcir le délai avant puberté spontanée

Pourquoi traiter ?

Pourquoi traiter un simple retard ? Réassurance avec évaluation du pronostic de taille peut suffire Attention Si plus de 18 ans, RCCP peu probable Après 2 ou 3 cures sans modification du volume testiculaire, revoir le diagnostic … Vol 10 ml ou testo 1000 pg/ml traitement pas toujours nécessaire.

Traitement des hypogonadismes HHerG : dès le diagnostic affirmé testostérone ou oestradiol en continu à doses progressivement croissante (puis OP chez filles) HHoG : dès le diagnostic affirmé testostérone ou oestradiol en continu traitement de l’infertilité : LHRH, rFSH,ß HCG Traitement définitif, mais …

Rien n’est simple … Garçons/hommes • Environ 1/3 des adultes HHoG ont des signes de développement partiel des CSS • Corrections spontanées HHoG : 5 à 10 %!

Rien n’est simple …

Rien n’est simple …

Rien n’est simple …

Effets secondaires testo: à l’étude …

Rien n’est simple … Chez les filles/femmes Situations où se superposent déficits organiques et fonctionnels Aménorrhée hypothalamique Interaction environnement/génétique …

Voilà, j’ai fini !