DIU des grands lacs, Bujumbura Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l’infection VIH Paramédicaux, 18 juin 2013 M. Revest, CHU Rennes

Objectifs Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH Connaître (par cœur !) la classification OMS Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au traitements

Système immunitaire normal Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes : tube digestif ++ autres

2 mécanismes principaux/complémentaires Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer) Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire lymphocyte T CD4 : très riche en récepteurs CD4 rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire Cellules présentatrices d’antigène (CPA) Lymphocytes B Lymphocytes T CD4 Lymphocytes T CD8 On peut référencer les 6 premières diapos d ’immuno fondamentale par immunologie, Revillard: DeBoeck Université Natural Killer Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008. 5 5

Pourquoi les Ly CD4 sont ils la cible privilégiée du VIH ? Le VIH ne peut entrer dans une cellule que s’il peut se fixer à un récepteur…CD4 Le VIH a besoin de pénétrer dans une cellule pour utiliser son noyau pour assurer sa propre réplication Le VIH ne peut pas se répliquer seul Après utilisation de son noyau le Ly CD4 meurt

Interaction VIH-CD4 CD4 VIH VIH VIH VIH VIH Interaction co-récepteur gp41 Ancrage gp120 VIH CD4 Attachement CXCR4 CCR5 CD4 gp41 CD4 Fusion Complète VIH Interaction HR1-HR2

Infection VIH : fusion membranaire

Etapes essentielles du cycle de réplication du VIH Particule virale mature VIH Action de la protéase Bourgeonnement Entrée Récepteur CD4 Adhésion fusion Membrane cellulaire Co-récepteurs CCR5 et CXCR4 Assemblage Pénétration Protéine de structure Cytoplasme Transcription inverse Traduction Avec 2 LTR ADN viral linéaire non intégré Protéines de régulation ARNm non épissé ADN viraux circulaires Intégration Complexe de pré-intégration Avec 1 LTR Transcription Noyau ADN proviral intégré ARNm multi-épissé D’après Furtado M. N Engl J Med 1999; 340 : 1614-22.

Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale rate ganglions Circulation sanguine

Etapes initiales de l’infection VIH

Infection chronique Stabilisation charge virale Niveaux relatifs 100,000 30,000 After the initial peak of viremia during acute infection, the plasma viral load decreases strongly. Then it stabilises at an equilibrium and this level is referred to as the viral set point. 1000 Mois Primo-infection symptomatique

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

Histoire naturelle

Histoire naturelle de l’infection

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % Progresseurs rapides <3 ans Non progresseurs à long terme <10 % >10-15 ans CD4 normaux, stables

Évolution naturelle OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 Contamination Primo-infection Contamination T4 1000 PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie 200 Charge virale Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4

Classification OMS

Intérêts d’une classification Prise en charge Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

Classification OMS Stade 1 : Stade 2: Asymptomatique Lymphadénopathie  Activité normale Stade 2: Manif. cutanées mineures (prurigo, mycose ongles…) Inf. ORL répétées Perte poids < 10% Zona dans les 5 ans 23

Classification OMS Stade 3 : Pneumopathies bactériennes sévères Candidose orale Leucoplasie chevelue Candidose vulvovaginale > 1 mois TB pulmonaire dans l’année Inf. bactériennes sévères (pneumopathies, pyomyosites…) Perte poids > 10% Diarrhée chronique > 1 mois Fièvre > 1 mois Alité < 50% le mois précédent 24

Classification OMS Stade 4: Kaposi, lymphome Wasting Sd Cryptococcose extra pulmonaire Herpès peau/muqueuse > 1 mois ou viscéral Candidose œsophage, trachée… TB extra pulmonaire Toxoplasmose cérébrale Encéphalopathie, démence, LEMP Infection à CMV (œil, TD, …) Pneumocystose Cryptosporidiose + diarrhée > 1 mois Septicémie à salmonelles mineures Et/ou Alitement > 50 % le mois précédent 25

classification OMS OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH HAART restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques

Mécanismes de résistance Les mutations de résistance aux antirétroviraux

Conditions à l’apparition de résistance: Persistance d’une réplication virale En présence d’antirétroviraux en « quantité insuffisante »

Pas d’émergence de résistance Traitement efficace pas de réplication virale sous traitement Pas d’émergence de résistance 101

Traitement partiellement efficace Souche R Initialement efficace MAIS… mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée. 100

Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances Réplication virale en présence des antiviraux

Jouons un peu !

Classification OMS ? Candidose oesophagienne ? Stade 4 Herpès labial > 1 mois ? Lymphadénopathie généralisée ? Stade 1

Classification OMS ? Perte de poids < 10 kg ? Stade 2 Leucoplasie chevelue de la langue ? Stade 3 Candidose buccale persistante ?

Classification OMS ? Tuberculose pulmonaire dans l’année ? Prurigo ? Stade 3 Prurigo ? Stade 2 Tuberculose extra-pulmonaire ? Stade 4

Classification OMS ? Zona dans les 5 ans ? Fièvre > 1 mois ? Stade 2 Fièvre > 1 mois ? Stade 3 Alitement > 50% du temps le mois précédent ? Stade 4 Diarrhée > 1 mois ?