LA KÉTAMINE: UNE OPTION EN DÉPRESSION RÉFRACTAIRE? Ariane Aubin et Vincent Morin 27 mai 2016 UMF VERDUN Supervision M. Jean-Pierre Pellerin Photo © Ryan McGuire (Pixabay)

PLAN De la présentation Situations cliniques Mise en contexte Méthode Résultats Analyse Conclusion Retour sur les situations cliniques Remerciements Sources Aucun des présentateurs n’a de conflit d’intérêt à déclarer

Dépression réfractaire Suicidaire à l’urgence Situations cliniques Dépression réfractaire Suicidaire à l’urgence

LA DÉPRESSION EN CHIFFRES 4e cause d’invalidité dans le monde, bientôt la 2e 12% des Québécois auront un épisode dépressif majeur (EDM) à vie 33% ne sont pas en rémission après 4 essais thérapeutiques Options limitées en dépression réfractaire Combinaisons médicamenteuses Électroconvulsivothérapie (ECT) Neuromodulation

PISTE DE SOLUTION Effet observé de la kétamine autour de 2000 Antagoniste non compétitif NMDA Rétablissement de l’équilibre entre les circuits neurologiques de « récompense » et de « punition » au niveau cortex cingulaire et du putamen Atténuerait particulièrement l’anhédonie La kétamine permet-elle de réduire de façon significative et durable les symptômes de la dépression réfractaire? 

MÉTHODE Revue de la littérature sur Pubmed Ketamine [Major] and Depressive disorder [major] Filtres: 2006-2016, anglais/français, RCT Études en cours via TripDataBase Exclues: kétamine adjuvante à l’ECT, études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques  5 études retenues Randomisées Kétamine comparant placebo ou traitement psychoactif en dépression Issue primaire = efficacité clinique

dépression réfractaire Kétamine en Résultats

Zarate et al. Arch Gen Psychiatry. 2006 Aug;63(8):856-64. 18 patients randomisés Patients entre 18-65 ans avec diagnostic de dépression réfractaire à au moins 2 antidépresseurs Intervention: Kétamine IV 0,5 mg/kg vs Placebo Issue primaire: Réponse ad 7 jours post injection

15 patients randomisés Patients entre 18-65 ans Zarate et al. Biol Psychiatry. 2012 Jun 1;71(11):939-46 15 patients randomisés Patients entre 18-65 ans diagnostic de MAB essai traitement antidépresseur sans succès sous lithium ou acide valproïque depuis au moins 4 semaines à dose thérapeutique Intervention: Kétamine IV 0,5 mg/kg vs Placebo Issue primaire: Réponse ad 14 jours post injection

Murrough et al. Am J Psychiatry 2013; 170:1134–1142 72 patients randomisés Patients entre 21-80 ans avec diagnostic de dépression réfractaire à au moins 3 antidépresseurs Intervention: Kétamine IV 0,5 mg/kg vs Midazolam 0,045 mg/kg Issue primaire: Réponse à 24h post injection

Troisième 57 patients randomisés Price et al. Depress Anxiety. 2014 Apr;31(4):335-43 57 patients randomisés Patients entre 18-64 ans avec diagnostic de dépression réfractaire à au moins 3 antidépresseurs Intervention: Kétamine IV 0,5 mg/kg vs Midazolam 0,045 mg/kg Issue primaire: Réponse à 24h

Singh et al. Am J Psychiatry. 2016 Apr 8 [Epub ahead of print] 67 patients randomisés Patients entre 18-64 ans avec diagnostic de dépression réfractaire à au moins 2 antidépresseurs Intervention: Kétamine IV 0,5 mg/kg 2 ou 3 fois par semaine vs placebo Issue primaire: Réponse à 15 jours post injections

dépression réfractaire Kétamine en Analyse et discussion

Résultats statistiquement significatifs Étude n Traitement et dose Contrôle Résultats statistiquement significatifs 2006, Zarate et al 18 Kétamine une injection 0,5 mg/kg Placebo Réponse à 24h 50% HDRS : 71% vs 0% 35% maintien à 7 jours 2012, 15 Réponse à 24h 50% MADRS : 43% vs 0% 79% de réponse globale 2013, Murrough et al. 72 Kétamine une injection 0,5mg/kg Midazolam 64% vs 28%, NNT 2.8 2014, Price et al 57 Kétamine une injection 0,5 m/kg Réponse à 24h (score composite: MADRS, QIDS-SR et BSS): 56% vs 26% ont eu score =0 2016, Singh et al. 67 Kétamine 2 ou 3 fois par semaine injection 0,5 mg/kg Réponse à 15 jours 50% MADRS 2 doses/sem : 68% vs 15% 3 doses/sem: 53% vs 6% Études facilement comparables: RCT - Même exposition - Contrôles différents mais aucun effet constaté du midazolam vs placebo Différences: critères de sélection (dépression uni- ou bipolaire, patients dépressifs exclus ou inclus)

Analyse de Mantel-Haenszel MétA-Analyse Maison Études Groupe midazolam Groupe kétamine OR commun Analyse de Mantel-Haenszel Murrough (2013) 7/25 30/47 5,23 IC 95% [1,96-13,62] Χ2 MH(2) = 10,005 p< 0,003 Price (2014) 5/21 19/36 Singh (2016 3/31 18/35 TOTAL 15/77 67/118 I2 = 7,40% ; données non-hétérogènes Seuils d’hétérogénéité (selon Cochrane) 0% to 40%: might not be important; 30% to 60%: may represent moderate heterogeneity*; 50% to 90%: may represent substantial heterogeneity*; 75% to 100%: considerable heterogeneity*.

DISCUSSION Tous concluent à une amélioration du score de symptômes dépressifs à 24h Effet chez patients suicidaires semble prometteur Effet long terme (au-delà de 4 semaines) à évaluer Véritable intérêt clinique réside ici Effets adverses neurocognitifs/physiques Aucun significatif à court terme Usage récréatif associé à plusieurs effets irréversibles

DISCUSSION Prise de position: Usages potentiels Kétamine 0,5 mg/kg injection en dose unique semble efficace et sécuritaire en dépression réfractaire Usages potentiels Ajout de la kétamine à l’ECT à l’étude Autres voies d’administration facilitant l’usage de la kétamine en milieu non-hospitalier Intranasale surtout

CONCLUSION La kétamine diminue à court terme les symptômes des patients avec dépression réfractaire bipolaire ou unipolaire La kétamine semble diminuer les idées suicidaires chez les patients atteints de dépression réfractaire. Le soulagement durable des symptômes dépressifs par la kétamine reste à étudier Intérêt potentiel en attendant le plein effet des traitements traditionnels

Kétamine en psychiatrie Infographics in Anesthesiology, Anesthesiology. 2014;121(1):A29

Remerciements © Dara Lashia Lee 2016, Deviant Art Retour sur les cas cliniques – démontrer usages bénéfiques © Dara Lashia Lee 2016, Deviant Art

SOURCES Image d’accueil: Libre de droits Creative Commons,Ryan McGuire (Pixabay) Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS). L’utilisation des électrochocs au Québec. Rapport préparé par Reiner Banken. (AETMIS 02-05 RF). Montréal : AETMIS, 2002, xvii-103 p Baraldi R, Joubert K, Bordeleau M. (2015). Portrait statistique de la santé mentale des Québécois. Résultats de l’Enquête sur la santé dans les collectivités canadiennes – Santé mentale 2012, Québec, Institut de la statistique du Québec, 135.http://www.bdso.gouv.qc.ca/docs-ken/multimedia/PB01671FR_portrait_sante_mentale2015H00F00.pdf Kessler RC, Bromet EJ. The epidemiology of depression across cultures. Annual review of public health. 2013; 34: 119-138 Lally N, Nugent AC, Luckenbaugh DA, Ameli R, Roiser JP, Zarate CA. Anti-anhedonic effect of ketamine and its neural correlates in treatment-resistant bipolar depression. Translational Psychiatry. 2014; 4. e469 Publié en ligne le 14 octobre 2014. Lally N, Nugent AC, Luckenbaugh DA, Niciu MJ, Roiser JP, Zarate Jr CA. Neural correlates of change in major depressive disorder anhedonia following open-label ketamine. Journal of Psychopharmacology 2015; 29(5): 596 –607

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