Identification de schémas optimaux de traitement pour un critère de survie restreinte Justine Jacot Directeur de thèse: Raphaël Porcher Equipe METHODS, Centre de Recherche Epidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité INSERM U1153, Université Paris Descartes, AP-HP, France Ecole Doctorale 393

Contexte scientifique Développement de la médecine personnalisée / stratifiée Donner au bon patient le bon médicament au bon moment Déterminer un sous-groupe avec un effet amélioré du traitement Exemple d’un ECR comparant 2 traitements : 40% de réponse au traitement A 20% de réponse au traitement B Décision usuelle : donner A à l’ensemble des patients (40% de réponse) Nous pouvons atteindre un maximum de 60% de réponse si les répondeurs à A sont disjoints de ceux de B Méthodes d’identification de patients les plus susceptibles à répondre à un traitement Surtout développé pour des variables binaires En oncologie, la plupart des critères sont censurés

Schémas Optimaux de Traitement Objectif : Quel médicament est le mieux adapté à un patient donné? Schémas Optimaux de Traitement – SOT Moins développé que les méthodes d’identification de répondeurs X l’ensemble des covariables des caractéristiques du patient Plusieurs traitements possibles SOT : règle qui mappe le meilleur traitement en fonction des caractéristiques du patient Apprentissage automatique Modélisation contrefactuelle

Maximisation du bénéfice de survie 2nd line EGFR wild-type NSCLC Docetaxel v erlotinib PFS Médiane Docetaxel: 2.9 mo. (2.4 à 3.8) Erlotinib: 2.4 mo. (2.1 à 2.6) HR: 0.71 (0.54 à 0.96) t* = minimum(t*doc, t*erl) = 7.3 mo. RMSTD: +0.6 (0.02 à 1.3) Survie sans Progression 3 6 9 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Temps (mois) 110 50 29 109 37 18 Docetaxel Erlotinib Nb. à risque t*=7.3 mois Garassino et al. Lancet Oncology 2013

Objectifs principaux Développer des méthodes d’estimation de SOT en oncologie à partir d’une approche contrefactuelle du temps de survie restreint individuel sur ECR et données observationnelles Comparer les performances de ces approches à d’autres méthodes publiées

Méthodologie - cadre général Modèle contrefactuel : un patient i a un vecteur de devenirs potentiel {Y0(Xi), Y1(Xi)} Seul l’un des deux est observé On peut modéliser le devenir non observé Réponse individuelle au traitement prédite : Deux stratégies pour déterminer le SOT : Par maximisation directe Par l’étape de modélisation : Traitement 1 si δi > 0 Traitement 0 si δi < 0

Méthodologie - projet Yi représente le temps du survie restreint individuel Shen et al. Sept 2017 (Journal of Biopharmaceutical Statistics): modélisation du temps de survie par bootstrap pondéré en données observationnelles D’autres alternatives sont possibles Forêts aléatoires causales Réseaux de neurones causaux Comparaison des approches par des simulations numériques

Application à des données réelles Bases de données dont nous avons l’accès Étude évaluant la radiothérapie adjuvante dans les sarcomes de tissus mou Base de données clinico-biologiques incluant 1050 patients atteint de mélanome (MELBASE) Demande de données supplémentaires sur des plateformes Clinical Study Data Request Yoda

Extensions Étendre les méthodes proposées à des données en grappe (méta-analyse sur données individuelles) Adapter les méthodes lorsque le traitement évolue dans le temps

Laboratoire d’accueil Equipe METHODS CRESS U1153 Thématique cancérologie et médecine personnalisée A. Vivot1,2,3 et JD Zeitoun (PhD) Stages : ISUP4 (2015, 2015-2016, 2017), M2 Comparative Effectiveness Research (2016), M1 Columbia University (2015, 20165) Lien avec la thématique méta-analyse de l’équipe, en particulier en oncologie (P. Créquit)6,7 et le groupe data science Sujet qui s’intègre dans un projet de recherche en développement sous la direction de R. Porcher (dir. de thèse) Collaboration avec le Laboratoire de Statistique Théorique et Appliquée (LSTA) UPMC (G. Biau), R. Porcher 1. Vivot et al. Genetics in Medicine 2015 2. Vivot et al. Genetics in Medicine 2016 3. Vivot, Jacot, Zeitoun, Ravaud, Crequit, Porcher. Annals of Oncology 2017 4. Trinquart, Jacot, Conner, Porcher. Journal of Clinical Oncology 2016 5. Tan, Porcher, Créquit, Ravaud, Dechartres. Journal of Clinical Oncology 2017 6. Créquit, Trinquart, Yavchitz, Ravaud. BMC Medicine 2016 7. Créquit, Trinquart, Ravaud. BMJ Open 2016

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