Préservation de la fertilité N Chabbert-Buffet Service de Gynécologie Obstétrique, Médecine de la Reproduction Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein Réseau cancer lié à la grossesse Hôpital Tenon Paris

Une question longtemps ignorée… Plus connue en pédiatrie Amélioration des pronostics Premier enfant plus tardivement (29 ans) Traiter un cancer pendant une grossesse Préserver la fertilité lors d’un traitement pour cancer (exposition in utero jusqu’à…40-45 ans ?) Autoriser une grossesse après un cancer, Recours à l’AMP 2

Evolution de la mortalité par cancer du sein (Europe) -17% -13% 35-44 ans : -25% 34-65 ans Tous ages INVS 2010 La Vecchia 2009

Impact du cancer sur la fertilité Chirurgie Cancers gynécologiques Chimiothérapie Dépend de l’âge au cancer Type de chimiothérapie Déterminisme génétique ? Radiothérapie Champ et doses Autres ttt prolongés Ex: Hormonothérapie 5 ans après cancer du sein Psychologique Grossesse= Sortir de la maladie 4

Fertilité après cancer Chute rapide de la fertilité avec les années Seule mesure utilisée: aménorrhée! (Les données disponibles ne sont pas des données de fertilité mais des données de fonction ovarienne évaluée par les règles) Dépend du type de chimiothérapie Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006 5

Fertilité après cancer Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006 6

Techniques de chirurgie conservatrice Cancer du col: Conisation, Trachélectomie In situ, Stade IA1 Stade IA2, IB1 <2 cm, absence d’emboles, N- Cancer de l’ovaire: Kystectomie, Annexectomie Tumeurs Borderline Tumeurs épithéliales Stade IA grade 1 (grade 2 ? Grade 3 Non) Cancer de l’endomètre: Hystéroscopie, Progestatif Hyperplasie atypique et stades localisés 7

Règles de la chirurgie conservatrice Développement de la cœlioscopie Limiter adhérences++ Ne doit pas être moins radicale (curages, omentectomie…) Règles rigoureuses (ensachage, exsufflation trocarts en place, éviter rupture) Connaître les limites (taille lésion, carcinose…) Informer loyalement la patiente Risque de reprise chirurgicale Risque de récidive Risque survie Chances de grossesse, de naissance vivante Surveillance rapprochée, +/- complément de chirurgie à l’obtention grossesse(s) 8

Ex 1: Trachélectomie Technique de Dargent Combinaison d’une paramétrectomie proximale (1) et d’une résection du col (2) au moins à 5 mm sous l’isthme utérin (3) Voies: Vaginale exclusive Coeliovaginale Voie laparotomique Robot assistée (Nezhat 08; Persson 08; Burnett 09) 9

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Plante, Roy EMC 2006 11

790 10% 3.7% 2% Centre Nb G Naissance vivante <32SA Récidive Décès Londres (Shepherd) 158 88 44 10 4 Toronto (Covens) 121 45 34 7 Québec (Plante/Roy) 106 69 49 6 3 1 Jena/Berlin/Cologne (Schneider/ Hertel) 100 18 12 2 Lyon (Dargent/ Mathevet) 118 61 5 Los angeles (Roman/ Burnett/ Schlaert) 8 New York (Abu Rustam) 41 Toulouse (Querleu) 29 Copenhagen (Svane) 24 NA Beijing 16 Stocklom (Hellberg) Total 790 302 190 28 10% 3.7% 2% Shepherd et al, Clin Oncol 08 12

Ex 2: Tumeurs borderline de stade avancé Risque récidive élevé mais pas d’impact sur survie Risques avec implants invasifs contre-indiquant ttt conservateur ? Uzan, Morice, Annals of Oncology, 2010 13

Impact de la radiothérapie Impact endometrial +++ Impact ovarien : transposition ovarienne ne règle pas forcément le problème Vieillissement prématuré de la vascularisation tubo ovareinne issue de l’atère utérine comparée à la vascularisation par l’artère ovarienne issue de l’aorte

Impact des traitements médicaux Chimiothérapie Traitement anti hormonal : décalage du projet de grossesse dans le temps = vieillissement ovarien physiologique surajouté

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : importance de l’âge au moment du traitement Aménorrhée Lutchman Singh K et al. 2005

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : importance du schéma 6 CMF 4 AC 6-8 FAC/FEC 4 P 4 ACP 4 T 4AC 6 TAC 8 5 3 1 Number of studies > 40 years < 40 years 100 80 60 40 20 Aménorrhée (%) Protocole Rouzier et al 2009

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite ?? Marqueurs de la réserve ovarienne Génétique ? Tabac ? CRA chemotherapy related amenorrhea Anders Cancer invest 2008

Prédiction de l’insuffisance ovarienne chimio-induite : marqueurs de la réserve ovarienne ? Hansen Fertil Steril 2010

Recommandations ASCO pour préserver la fertilité chez les patients atteints de cancer Prévoir le risque d’infertilité Informer le patient Traitement à risque d’infertilité Patient désireux d’une préservation de la fertilité Patient éligible pour une technique établie Homme: - préservation de sperme (CECOS) Femme: Préservation embryonnaire Techniques de chirurgie conservatrice Transposition ovarienne Méthodes en cours d’étude (accord comité d’éthique) Cryopréservation de tissu ovarien ou testiculaire Cryopréservation d’ovocytes Suppression ovarienne Autres ? Référer à un spécialiste en médecine de la reproduction Comité d’Ethique de l’AmericanSociety for Reproductive Medicine , 2005 et de l’American Society of Clinical Oncology en 2006)

En France Recommandations de St Paul de Vence 2009 (cancer du sein) pas d’attitude spécifique dans ce domaine Recommandations de l’INCA 2010: proposition systématique d’une stratégie de préservation de la fertilité pour les adolescents (www.ecancer.fr) Lois de Bioéthique révisées le 6 août 2004(décret d’application du 22 décembre 2006): « en vue d’une réalisation d’aide médicale à la procréation, toute personne peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de tissu germinal […] lorsqu’une prise en charge médicale est susceptible d’altérer sa fertilité ou lorsque sa fertilité risque d’être prématurément altérée ». La cryopréservation embryonnaire ne préserve pas la fertilité de la femme mais de son couple.

Stratégies de préservation de la fertilité Cryopréservation Blocage ovarien Jeruss and Woodruff NEJM 2009 Blumenfeld H R U 2008

Blocage ovarien : principe et avantages Traitement antigonadotrope : GnRH analogues Pas de délai à la prise en charge Pas de stimulation hormonale Pas d’intervention additionnelle A Gougeon

Blocage ovarien : études prospectives randomisées GnRH analogues Etude n suivi GnRHa Chimio Marqueur Effet GnRHa p Badawy 2009 78 8 Gosereline FAC Dosages Hx aménorrhée + <0,009 <0,001 ZIPP 2006 123 36 CMF <0,006 Ismael Khan 2008 49 6 Triptoreline NA grossesses - NS 0,79 ZORO 60 24 FEC/FAC/ TAC/EC amenorrhée 0,302 NCI 416 400 Cyclopho Cyclopho et/ou anthra Dosages Hx Grossesses En cours F 5-Fluoro-uracyl, A Doxorubicine, C Cyclophosphamide, M Méthotrexate, E Epirubicine, T Taxanes

Etude ZORO 26

Blocage ovarien inconvénients Impact des analogues de la GnRH sur la survie? Carence estrogénique Retentissement à court terme : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale Retentissement osseux Cuzick Lancet 2007 27

Blocage ovarien : autres pistes d’avenir…

Cryopréservation Cryopréservation embryonnaire Cryopréservation ovocytaire ± MIV Partenaire Stimulation ovarienne : Délai Hyperestrogénie 20% de naissances/embryon 2% / ovocyte (congélation lente) Sonmezer M. and Oktay K. 2006 4% / ovocyte (vitrification) Minasi M. et al ESHRE 2009 (O-221) Cryopréservation de cortex Pas de délai Interventions Micrométastases Arpino G., Bardou V. J. et al. 2004. 17 naissances publiées dans le monde Donnez J., Dolmans M. M. et al. 2004 Piver P et al 2009

Protocoles de stimulation (pathologie hormonodépendante) Séquence : chirurgie stimulation tmt complémentaire Protocole Antagonistes Tam FSH? Inhibiteurs de l’aromatase?

Perspectives : maturation in vitro de follicules immatures (cortex) culture 2D Pas encore de follicules matures humains Anomalies de l’empreinte? culture 3D Woodruff et al 2009 31

Organiser la prise en charge en d’oncofertilité Temps d’information ++++ Cohérence du discours des intervenants (Letourneau 2010) Circuit réactif et fonctionnel Préop Post op Lee JCO 2010

Qu’en pensent les femmes (et leur conjoint)? Env 50% des femmes reçoivent une information (F Poisot 2009) Auriez vous accepté de faire une FIV ou de cryopréserver un ovaire? 42% oui 1/3 non 1/3 ne sait pas ou non répondu F Poisot 2009

La consultation « oncofertilité » 1) risque de réduction de la fertilité Impact du traitement sur la fonction ovarienne Solutions y compris don et adoption Impact d’une grossesse future sur le cancer Impact du cancer sur la grossesse future (prématurité et hypothrophie)

La consultation « oncofertilité » 2) contraception..; 3) gestion de l’aménorrhée chimioinduite et des signes du climatère 4) avant la grossesse Bilan oncologique (TEPscan) cardiologique NPO sérologie rubeole, acide folique etc! comme une grossesse tout venant