5ème semestre de DES Bendifallah Sofiane Quel est le rôle de l’endométriose dans l’infertilité, conséquences dans la prise en charge d’une femme infertile   5ème semestre de DES Bendifallah Sofiane

Plan Introduction Epidémiologie Endométriose pelvienne et infertilité Physiopathologie Conséquences de l’endomètriose dans la prise en charge d’une femme infertile Fécondation in vitro en cas d’endométriose Endométriomes et FIV Conclusion

Introduction L’endometriose pelvienne a été décrite pour la première fois par Shroen, en 1690 . Elle est caractérisée par la présence en situation anormale (en dehors de l’utérus) d’un tissu histologiquement proche de l’endomètre. Affection multifactorielle dont l’étiopathogénie est aujourd’hui encore mal élucidée. Grand polymorphisme clinique et morphologique allant de l’implant péritonéal isolé jusqu’à des atteintes pelviennes profondes rectales urétérales et vaginales.

Introduction Une classification morphologique internationale est largement employée : Revised American Society for Reproductive Medicine (rASRM) La classification de l’endométriose donne une idée anatomique de la localisation des lésions et non pronostique.

Introduction Dans la population générale, la prévalence est comprise entre 1 et 5 %. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Marshall LM, Hunter DJ. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors. Am J Epidemiol 2004;160(8):784–96. Dans la population générale la prévalence de l’ infertilité est de 15 à 20 %.

Epidémiologie Dans une population infertile la prévalence de l’endométriose est environ dix fois supérieure à celle de la population générale . Strathy JH, et al. Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril 1982;38(6):667 La notion d’infertilité chez les patientes endométriosiques est de 30 à 40 % vs moins de 10 % sans endométriose . Antoine JM. Endometriosis and fertility: physiopathology and treatmentoptions. Contracept Fertil Sex (Paris) 1995;23(2):93–6.

Endométriose pelvienne et infertilité

Hughes et al en 1993 le taux de fécondité mensuelle : De nombreuses données existent dans la littérature mais la relation reste difficile à clarifier. Hughes et al en 1993 le taux de fécondité mensuelle : En cas d’ endométriose de 2 à 10 % Population générale de 15 à 20 % Hughes EG, Fedorkow DM, Collins JA. A quantitative overview ofcontrolled trials in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1993 ;59(5):963–70 Le taux de grossesse spontanée semble corrélé au stade de la maladie : 37 % de grossesses spontanees dans les stades I et II 22 % dans les stades III 3 % dans les stades IV Adamson GD. Treatment of endometriosis-associated infertility. SeminReprod Endocrinol 1997;15(3):263–71.

Physiopathologie Aucune théorie globale , mécanisme multifactorielle. Les modifications anatomiques secondaires aux lésions endométriosiques sévères (stades III et IV ) Séquelles inflammatoires, d’adhérences péritubaires ou périovariennes ou d’endométriomes. Ces lésions compromettent le fonctionnement et la perméabilité tubaire : captation de l’ovocyte, transport ovocytaire et fécondation

Les modifications cytologiques et biochimiques du liquide péritonéal Elévation de la concentration des cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-12, IF, TNF), des macrophages et des PG Actions néfastes sur l’ovocyte, les spermatozoïdes, l’embryon et le fonctionnement tubaire Les altérations des fonctions endocrine et ovulatoire de l’ovaire anomalies de la croissance folliculaire, pics de LH prématurés ou multiples un défaut de régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire

Les altérations qualitatives de l’ovocyte et de l’embryon Pellicer et al a montré que le nombre d’ovocytes ponctionnés, le taux de fécondation et le nombre de blastomères à 48 heures sont identiques avec ou sans endométriose . Après 72 H le nombre de blastomères est plus faible dans le groupe endométriose. Pellicer A et al . Exploring the mechanism(s) of endometriosis-related infertility: an analysis of embryo development and implantation in assisted reproduction. Hum Reprod 1995;10(Suppl 2):91–7 Brizek et al ont analysé 235 embryons issus de 56 cycles de FIV. Dans le groupe endométriose plusieurs anomalies cytoplasmiques et nucléaires ont été observées au cours du développement embryonnaire . Brizek CL et al . Increased incidence of aberrant morphological phenotypes in human embryogenesis an association with endometriosis. J Assist Reprod Genet 1995;12(2):106–12.

Altérations des mécanismes d’implantation au sein de l’endomètre : Au moment de l’implantation, la réduction de l’expression des intégrines α et β au sein de l’endomètre Dmowski WP, et al. Mild endometriosis and ovulatory dysfunction: effect of danazol treatment on success of ovulation induction. Fertil Steril 1986;46(5):784–9

Conséquences de l’endomètriose dans la prise en charge d’une femme infertile

Quel est le traitement de première ligne de la stérilité par endométriose ? La plupart des études ne différencient pas les stades de l’ endométriose La méta-analyse d’Adamson de 1994 : compare les taux de grossesse obtenus a deux ans après traitement chirurgical ou traitement medical par blocage de la fonction ovarienne. Les taux de grossesse après traitement chirurgical sont : Stades I-II 60%,50% vs 50%,40% Stades III IV 40% vs 15% le bénéfice était notable pour les patientes traitées par cœlioscopie plutot que par laparotomie (RR : 1,87 ; p = 0,031).

Quel est le traitement de première ligne de la stérilité par endométriose ? La méta-analyse d’Adamson [23] de 1994 (ancienne mais les conclusions de cette étude sont considérées comme valables Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis- associated infertility: meta-analysis compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1488–504. Ce travail montre la supériorité du traitement chirurgical sur le traitement médical et sur l’absence de traitement à tous les stades de l’endométriose

Quel est le traitement de première ligne de la stérilité par endométriose ? Endométriose stade I et II Confirmation par la méta-analyse de la Cochrane en 2002 de Jacobson ayant inclus l’ étude suivante : Marcoux [1] à partir de 341 cas le taux de grossesses évolutives à 36 semaines est de 30,7 % dans le groupe traité vs 17,7 % (OR = 1,95 ; IC : 95 % 1,18–3,22) Jacobson TZ et al . Laparoscopic surgery for subfertility associated with endome- triosis. Cochrane Database Syst Rev 2002; Endométriose stade III et IV Adamson obtient 41 % de grossesses après traitement chirurgical vs 3 % en cas d’abstention.

Quelle est la place du traitement medical ? Plusieurs options thérapeutiques ont été évaluées : Danazol, analogues de la LHRH, anti-estrogènes, progestatifs, oestroP. Le blocage ovarien a fait l’objet d’une méta-analyse de Cochrane en 2000 . Absence de bénéfice thérapeutique en terme de fertilité. Pas indication dans ce contexte. Hughes E, Fedorkow D, Collins J, Vandekerckhove P. Ovulation sup- pression for endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2000(2)

Quelle est la place du traitement médical en post-opératoire ? Les méta-analyse d’Adamson et de la Cochrane démontrent l’inutilité des traitements médicaux en post-opératoire. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis- associated infertility: meta-analysis compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1488–504. Yap C, Furness S, Farquhar C. Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004;3 Au mieux ce traitement est inutile et au pire il entraine des effets délétères : coût supplémentaire allongement du délai d’obtention des grossesses effets secondaires.

Quels sont les résultats de la chirurgie ? La plupart des études ne différencient pas les stades de l’ endométriose ce qui rend toute conclusion définitive difficile Endométriose stade I et II Marcoux et al 1993 Parazzini et al 1999 Lorsque les résultats des deux études sont combinés, le gain en terme de fertilité est 8,6 % (IC 95 % :2,1–15) [31] Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997;337(4):217–22. [32] Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endome- triosis in infertile women: a randomized trial. Gruppo Italiano per lo Stu- dio dell’Endometriosi. Hum Reprod 1999;14(5):1332–4.

Quels sont les résultats de la chirurgie ? Endométriose stade III et IV Pas de données comparatives hormis Adamson (41 % de grossesses après traitement chirurgical vs 3 % en cas d’abstention) Série de Alnany sur 216 patientes suivies pendant deux ans après traitement chirurgical la probabilité de grossesse était majorée : de 45 % après un traitement par cœlioscopie et de 63 % après un traitement par laparotomie . Al-Inany HG. Evidence may change with more trials: concepts to be kept in mind. Hum Reprod 2000;15(11):2447–8.

Quels sont les résultats de la chirurgie ? Pour certains auteurs la réalisation d’ une chirurgie est source d’adhérences postopératoires importantes qui pourraient être compromètre la fertilité mais Il faut garder à l’ esprit que l ’objectif principal de cette chirurgie consiste à améliorer la qualité de vie et la disparition des symptômes digestifs et non améliorer la fertilité Panel P, Chis C, Gaudin S, Le Tohic A, Raynal P, Mikhayelyan M, et al. Traitement cœlioscopique de l’endométriose profonde. À propos de 118 cas. Gynecol Obstet Fertil 2006;34:583–92. Redwine DB, Wright JT. Laparoscopic treatment of complete oblitération of the cul-de-sac associated with endometriosis: Long term of follow-up of en bloc résection. Fertil Steril 2001;76:358–65.

Quels sont les résultats de la chirurgie. E. Daraı et al Quels sont les résultats de la chirurgie ? E. Daraı et al.Gynecologie Obstetrique & Fertilite 2008

Quels sont les résultats selon le type de chirurgie ? L’efficacité des différentes méthodes chirurgicales (exérèse, laser, électrocoagulation, cryothérapie) semble être identique .

Quels facteurs influencent le résultat de la chirurgie de l’endométriose ? Impact des facteurs classiques impliqués tous les cas d’infertilité: l’âge la durée d’infertilité une mauvaise réserve ovarienne une pathologie utérine associée un facteur masculin

Quel est le traitement de deuxième ligne après échec de traitement chirurgical ? Les chances estimées de grossesse sont de 30 à 35 % en l’absence de tout autre traitement. En l’ absence de grossesse la problématique du traitement de deuxième ligne chez une patiente ne présentant pas d’autres facteurs négatifs se pose en trois niveaux : Après quel délai doit-on envisager un traitement de deuxième ligne ? Est-il envisageable de réopérer ? Sinon faut-il recourir à l’AMP et laquelle ?

Après quel délai doit-on envisager un traitement de deuxième ligne ? Après une chirurgie satisfaisante chez une patiente ne présentant pas d’autres facteurs négatifs, il est recommandé d’attente un délai de 6 à 12 mois. Cependant Selon l’âge de la patiente et les autres facteurs d’infertilité (troubles de l’ovulation, incompatibilité glaire–sperme, hypofertilité masculine légère dont on sait que les chances de grossesse naturelle après chirurgie sont faibles) ce délai peut être raccourci

Est-il envisageable de réopérer ? Il n’existe très peu de publications dans la littérature. Fedele a comparé les résultats de la fertilité après première ou seconde intervention : Après chirurgie première le taux de grossesses naturelles était de 23,8% vs 12,5% après réintervention Le taux de grossesses avec FIV était de 22,2 % après chirurgie initiale et 23 % après réintervention. Une réintervention ne se justifie pas pour la seule raison d’une infertilité persistante.

Faut-il recourir à l’AMP et laquelle ? Pour Guzicket al 80 % des grossesses surviennent dans la première année et 60 % dans les six premiers mois. Karabacak (étude prospective observationnelle) montre une amélioration des chances de procréer lors de stimulation de l’ovulation: Taux de conception par cycle : 2,1 % sans stimulation, 6,6 % avec clomifène 17,4 % avec HMG Taux cumulatif de conceptions sont de 51 % après stimulation vs 27 % Hughes montre que l’association IIU aux stimulations accroît l’efficacité de ces dernières (OR = 2,37 ; IC : 95 % 1,43–3,90]) Hughes EG. The effectiveness of ovulation induction and intrauterine insemination in the treatment of persistent infer- tility: a meta-analysis. Hum Reprod 1997;12:1865–72. Guzick DS et al. Prediction of pregnancy in infertile women based on the American Society for Reproductive Medicine’s revised classification of endometriosis. Fertil Steril 1997;67: 822–9. Karabac et al . Does ovulation induction affect the pregnancy rate after laparoscopic treat- ment of endometriosis? Int J Fertil Womens Med 1999;44:38–

Faut-il recourir à l’AMP et laquelle ? Il existe peu de publications sur la comparaison de la FIV et IIU La seule étude comparative de Dmowski [32] est très en faveur de la FIV mais avec des résultats très élevés pour la FIV (59 %) et très bas pour les IIU (11 %). Cette étude doit être considérée avec la plus grande réserve compte tenu du faible nombre de cas, des faibles résultats en IIU et des « trop bons » résultats en FIV (vs 29 % États-Unis).

Faut-il recourir à l’AMP et laquelle ? Recommendations Le recours à des stimulations simples avec HMG/FSH ou clomifène + HMG/FSH est une alternative efficace bien que moins efficace que lors de l’association avec des IIU (grade A). Il est donc recommandé de recourir à des IIU dont le rapport coût/efficacité est meilleur que celui de la FIV (grade A). Il semble raisonnable de ne pas dépasser quatre IIU avant de recourir à la FIV (grade C). Si il existe des facteurs négatifs au départ (âge, adhérences), le recours direct à la FIV est logique (accord professionnel).

FIV en cas d’endométriose

L’endométriose a-t-elle un impact négatif sur les résultats de la FIV ? Méta-analyse de Barnhart 2002 : Le nombre d’ovocytes plus faible Le taux de fécondation est abaissé (59,7 vs 65,9 % OR ajusté: 0,87IC:95 % 0,85–0,88). Le taux implantatoire est abaissé (12,7 vs 18,1 % OR ajusté 0,86 IC : 95 % 0,85–0,88). Effet particulièrement négatif dans les stades III et IV Barnhart K et al . Effect of endome- triosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77:1148–55.

L’endométriose a-t-elle un impact négatif sur les résultats de la FIV ? Même s’il existe un impact négatif à des sous-niveaux comme une diminution légère du nombre d’ovocytes recueillis une diminution du taux de fécondation une diminution du taux d’implantation l’endométriose affecte peu ou pas le résultat final de la FIV à savoir l’obtention d’une grossesse

L’endométriose a-t-elle un impact négatif sur les résultats de la FIV ? Witsenbourg rapporte le taux cumulatif d’accouchements après FIV ou ICSI en fonction de l’indication. Compris entre 61,8–63,2 % en présence d’ une endométriose, d’une infertilité inexpliquée ou pour indication masculine. Réduit dans les cas de stérilité tubaire (54,8 %) et dans les troubles ovulatoires (45,7 %). Kuivasaari rapporte les taux cumulatifs d’accouchements après quatre tentatives de FIV. 55,8 % en cas d’endométriose stades I–II, 40,3 % dans les stades III–IV 43,7 % dans les stérilités tubaires. Witsenbourg et al . Cumulative live birth rates in cohorts of patients treated with in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2005;84:99C–107C. Kuivasaari P et al. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome: stage III/IV endometriosis worsens cumulative pregnancy and live-born rates. Hum Reprod 2005;20:3130–5.

Abcès de l’ovaire survenus après ponction d’endométriome Existe-t-il des complications spécifiques en cas de FIV et d’endométriose ? Abcès de l’ovaire survenus après ponction d’endométriome Pour Kubota l’incidence est de 2,3 % chez les patientes avec endométriome contre 0,2 % chez les patientes sans endométriome (p = 0,0001). Kubota T, Ishi K, Takeuchi H. A study of tubo-ovarian and ova- rian abscesses, with a focus on cases with endometrioma. J Obstet Gynaecol Res 1997;23:421–

La FIV peut-elle occasionner une évolution péjorative de l’endométriose ? D’Hooghe montre que 21 mois après le début des stimulations: le taux global de récidive est de 7 % chez les patientes traitées uniquement par FIV vs 43 % chez celles ayant IIU puis FIV 70 % chez celles qui n’ont eu que des IIU D’Hooghe T. Is the endometriosis recurrence rate increased after ovarian hyperstimulation? Fertil Steril 2006;86:283–90 Biais: pas de groupe témoin sans stimulation et un taux de 7 % est particulièrement bas par rapport à la plupart des séries plutot de 30 %. La stimulation de l’ovulation pour une FIV ne semble pas accélérer l’évolution de l’endométriose

Endométriome et FIV

Est-ce que la présence d’un endométriome lors d’une stimulation de FIV en altère les résultats ? Il est montré que la présence d’endométriome oblige : à des doses de gonadotrophines plus élevées à une stimulation plus longue entraîne un recueil ovocytaire moindre mais Sans impact sur le taux de grossesse Isaacs Jr. JD, Hines RS, Sopelak VM, Cowan BD. Ovarian endo- metriomas do not adversely affect pregnancy success follo- wing treatment with in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet 1997;14:551–3.[43–47].

Y a-t-il un intérêt à opérer ou réopérer les endométriomes avant FIV ? Demirol en 2006 a comparé 49 patientes ayant un endométriome opéré avant ICSI vs 50 non opérées. Dans le groupe opéré : la stimulation était plus longue La dose de FSH administrée plus forte Le nombre d’ovocytes recueillis plus faible Mais Pas de différence du taux de fécondation (86 vs 88 %), du taux implantatoire (16,5 vs 18,5 %), ni du taux de grossesse (34 vs 38%). Cette étude plaide en faveur de la non- intervention Demirol A. Effect of endome-trioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomizedstudy. Reprod Biomed Online 2006;12:639–43.

La chirurgie des endométriomes et son type ont-ils une influence sur le déroulement de la FIV ? Il n’existe aucune série ayant comparé FIV sans traitement de l’endométriome et FIV après chirurgie de l’endométriome. Par contre un nombre important d’articles rapportent une faible réponse ovarienne après chirurgie et en particulier après kystectomie

La chirurgie des endométriomes et son type ont-ils une influence sur le déroulement de la FIV ? Concernant les modalités de traitement chirurgical, plusieurs techniques ont été comparées : drainage du kyste ovarien kystectomie vaporisation au laser Le nombre d’ovocytes recueillis après kystectomie est généralement plus faible mais les taux de grossesse et d’accouchement est généralement identique quelle que soit la technique opératoire employée . Audebert A. Physiopathology, diagnosis and therapeutic management of stage III and IV endometriosis. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris)2003;32(8 Pt 2):S15–9. Chapron C, et al. Deep pelvic endometriosis: management and proposalfor a ‘‘surgical classification’’. Gynecol Obstet Fertil 2003;31(3):197–206.

Conclusion La stratégie thérapeutique doit reposer sur une concertation pluridisciplinaire. Bien faire le point sur les autres facteurs d’ infertilité. La chirurgie et l’AMP sont les deux principaux moyens de traitement dans un contexte d’ infertilité