Cas clinique 17 Cours DES gynécologie-obstétrique 5è semestre- 17/12/2012 Chloé Maignien

Madame M, née en 1970, G0P0, célibataire est porteuse depuis 12 mois d’un SIU au levonorgestrel. Après une phase de 3 mois où elle a présenté de l’acné et des saignements, les problèmes cutanés se sont amendés, mais les saignements persistent. Ils sont isolés. Le SIU a été mis en place en raison de règles devenues plus abondantes, l’échographie n’ayant pas décelé d’anomalie. Mme M na pas d’antécédents personnels en dehors d’un surpoids (IMC 30 kg/m2). Elle n’a pas d’antécédents familiaux notamment carcinologiques.

Question 1 Quelles indications donnez-vous à Mme M sur ces saignements? Persistance de métrorragies > 3-6 mois, sous SIU au levonorgestrel nécessite des explorations complémentaires But : éliminer une pathologie organique sous- jacente Les métrorragies fonctionnelles doivent rester un diagnostic d’élimination

Question 1 Pathologies organiques bénignes : Fibromes Polype Adénomyose Hyperplasie de l’endomètre Pathologies organiques malignes : Cancer du col ou de l’endomètre (facteurs de risque : nulliparité, surpoids) Grossesse Moins probables : Troubles de l’hémostase (thrombopénies, thrombopathies, maladie de Willebrand…)

Question 1 Métrorragies fonctionnelles = diagnostic d’élimination : Echec du traitement médical par SIU au lévonorgestrel (hyperplasie de l’endomètre liée à une hyperoestrogénie relative, favorisée par l’obésité) Iatrogénie du SIU (atrophie endométriale) : habituellement, les effets indésirables du SIU sont fréquents les 1ers mois, puis diminuent avec le temps → acné les 3 premiers mois

Question 2 Quel bilan clinique et/ou paraclinique réalisez- vous dans un premier temps (justifier)? Interrogatoire Histoire menstruelle, pour identifier facteurs de risque de cancer de l’endomètre ou arguments en faveur d’une pathologie organique préexistante : Date de la ménarche Durée des cycles Durée et abondance des règles Signes fonctionnels associés (dysménorrhée, douleurs pelviennes chroniques, dyspareunie…) Vie sexuelle (facteurs de risque de cancer du col, grossesse) Tabagisme (risque de cancer du col)

Question 2 Caractéristiques des saignements : Périodicité Durée Facteurs déclenchants (rapports sexuels→ cancer du col) Abondance : nombre de protections, score P BAC, retentissement sur la qualité de vie, signes d’anémie Signes associés : altération de l’état général, douleurs pelviennes, signes fonctionnels urinaires/digestifs… Recherche d’étiologies spécifiques : Prise médicamenteuse (aspirine, AINS) Histoire personnelle/familiale évocatrice de troubles de l’hémostase (hématomes spontanés/post-opératoires, hémorragies muqueuses, ATCD de maladie de Willebrand) Signes sympathiques de grossesse

Question 2 Examen clinique Inspection cutanéo-muqueuse, pouls : recherche de signes d’anémie (pâleur, tachycardie, dyspnée d’effort) PA, poids, taille, BMI : recherche de facteurs de risque de cancer de l’endomètre (HTA, obésité) Palpation abdominale Hépato/splénomégalie, ascite; en faveur d’une pathologie maligne Taille de l’utérus (fibromes) Aires ganglionnaires (adénopathies suspectes de malignité)

Question 2 Examen au spéculum : Touchers pelviens : Inspection vaginale et cervicale à la recherche d’un diagnostic différentiel (ectropion, cervicite, lésion suspecte…), d’un polype accouché par le col Ablation du SIU et envoi en bactériologie Frottis cervico-utérin Biopsie de l’endomètre avec une pipelle de Cormier (hyperplasie, cancer) Touchers pelviens : Volume utérin Douleur à la mobilisation utérine Masse latéro-utérine Col/vagin/paramètres Carcinose

Question 2 Examens complémentaires : hCG NFS-plaquettes (retentissement des saignements = anémie; thrombopénie) Ferritine si anémie TP-TCA, facteur Willebrand si histoire de évocatrice de coagulopathie Echographie pelvienne par voie abdominale et endovaginale + étude doppler: Fibromes Polypes Aspect évocateur d’adénomyose (volumineux utérus, asymétrie des parois myométriales, aspect hétérogène du myomètre avec images kystiques…) Epaisseur, régularité, vascularisation de l’endomètre

Question 3 L’échographie montre un endomètre de 12 mm; quel complément de bilan réalisez- vous? Hystéroscopie diagnostique : En consultation; après avoir éliminé une grossesse Sérum physiologique pour la distension utérine Aspect de la cavité, de l’endomètre : Fibrome, polype ? Lésion endométriale suspecte Biopsies de l’endomètre dirigées, pour examen anatomopathologique

Question 4 Votre bilan met en évidence trois foyers microinvasifs d’adénocarcinome endométrioide de l’endomètre classé stade 1A grade 1 au sein d’un endomètre en hyperplasie atypique. Mme M souhaite ne pas être opérée car elle est nullipare. CAT?

Question 4 Classification FIGO anatomochirurgicale (2009) Stades I : Tumeur limitée au corps utérin o IA : Tumeur limitée à l’endomètre ou ne dépassant pas la moitié du myomètre o IB : Tumeur envahissant la moitié du myomètre ou plus de la moitié du myomètre Stades II : Tumeur envahissant le stroma cervical mais ne s’étendant pas au delà de l’utérus Stades III : Extensions locales et/ou régionales comme suit o IIIA : Séreuse et/ou annexes o IIIB : Envahissement vaginal et/ou paramétrial o IIIC : Atteinte des ganglions lymphatiques régionaux o IIIC1 o Ganglions pelviens o IIIC2 o Ganglions lomboaortiques +/- ganglions pelviens Stades IV : Extension à la muqueuse vésicale et/ou intestinale et/ou métastases à distance o IVA : Extension à la muqueuse vésicale et/ou intestinale o IVB : Métastases à distance incluant les métastases intraabdominales et/ou ganglions inguinaux

Question 4 Grade histologique La prise en charge thérapeutique est déterminée en fonction du risque de récidive, défini en fonction du stade, du type histologique et du grade selon la classification de l’European Society for Medical Oncology (ESMO) puliée en 2009 : → Stade IA grade 1, type 1 histologique = Risque bas → Traitement chirurgical : hystérectomie totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale →Le traitement conservateur de l’utérus n’est pas recommandé mais peut être discuté pour des patientes désirant une grossesse, présentant des tumeurs supposées de stade I, grade 1 sans envahissement myométrial, au mieux après exploration coelioscopique des ovaires pour éliminer une extension extra-utérine ou de la séreuse - grade 1 : ≤ 5 % de contingent indifférencié, - grade 2 : 6-50 % de contingent indifférencié, - grade 3 : > 50 % de contingent indifférencié

Question 4 Faire un bilan d’extension locorégionale, pour rechercher une contre-indication au traitement conservateur : Clinique (SF évocateurs d’un envahissement digestif ou urinaire, aires ganglionnaires, ascite, envahissement col/vagin/paramètres au spéculum/TV/TR) IRM pelvienne avec exploration des aires ganglionnaires lomboaortiques (infiltration myométriale, envahissement cervical/vaginal/ paramétrial, atteinte rectale/vésicale, extension ganglionnaire) Exploration coelioscopique : atteinte ovarienne ou de la séreuse CA 125 recommandé si suspicion d’extension régionale, atteinte ovarienne (stade III), ou type 2 histologique

Question 4 Information de la patiente sur le traitement de référence : Hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale par voie coeliovaginale Intérêt double : Staging Thérapeutique Pronostic : 95% de survie à 5 ans

Question 4 Information concernant le traitement conservateur : Hormonothérapie par progestatifs (acétate de médroxyprogestérone, acétate de mégestrol, SIU au levonorgestrel) Risques : Sous-estimer le stade tumoral, et la présence de tumeurs synchrones (11-29%) → exploration coelioscopique des ovaires Progression sous traitement/récidive après traitement Peu de données de la littérature concernant l’efficacité, les rechutes, le taux de grossesse, les modalités du traitement et du suivi

Question 4 Résultats : Etudes descriptives, petits effectifs, différences dans les thérapeutiques et modalités de suivi, durée de suivi Taux de réponse complète : 75 % Taux de rechute : 30 % (médiane variable) Taux de grossesse : 30 % Nécessité d’un suivi rapproché (échographies, biopsies endomètre répétées), recours fréquent à la PMA, lutte contre le surpoids Traitement chirurgical dès projet parental accompli Ushijima et al. J Clin Oncol 2007 Park et al. Eur J Cancer 2012 Koskas et al. Anticancer Res 2012 Bovicelli et al. J Cell Phys 2012 Kesterson et al. J Clin Oncol 2012 Gallo et al. Am J Obstet Gynecol 2012

Question 5 Mme M a finalement bénéficié d’une HTNC + curages pelviens. Elle revient vous voir en raison de bouffées de chaleur importantes. Que peut on lui proposer? Troubles du climatère liés à une ménopause secondaire à l’ovariectomie bilatérale Problème : THS classiquement contre-indiqué chez les patientes aux antécédents de cancer de l’endomètre Mais …

Question 5 Recommandations de l’INCa (2010) : « Il n’y a pas de contre-indication à un traitement hormonal substitutif uniquement oestrogénique chez les femmes de moins de 50 ans qui peut être proposé au titre du traitement de la ménopause secondaire à l’ovariectomie bilatérale. »

Question 5 Données de la littérature : Quelques études non randomisées, rétrospectives Patientes traitées par THS (ATCD de cancer de l’endomètre stade I) vs patientes contrôles Pas d’augmentation du risque de récidive Biais : petits effectifs, groupes non comparables, pronostic plus favorable des patientes traitées par THS Creasman et al. Obstet Gynecol. 1986 Lee et al. Gynecol Oncol. 1990 Chapman et al. Am J Obstet Gynecol. 1996 Suriano et al. Obstet Gynecol. 2001 Ayhan et al. Int J Gynecol Cancer. 2006

Question 5 1 essai contrôlé randomisé, THS contre placebo, en double-aveugle THS après cancer stades I ou II 618 patientes dans chaque bras Suivi moyen de 35,7 mois Récidives : 2,3% dans le bras THS/ 1,9% dans le bras placebo Mortalité : 0,8% vs 0,6% Biais : arrêt prématuré de l’essai car diminution des inclusions; mauvaise observance des patientes dans le bras THS (41%); inclusions de formes à faible risque de récidive → nombre de récurrences insuffisant → puissance statistique insuffisante) Barakat et al. J Clin Oncol. 2006

Question 5 Conclusion : Discussion en RCP Information éclairée de la patiente (THS le plus efficace sur les symptômes, mais données parcellaires sur le risque de récidive) Privilégier les alternatives Règles hygiéno-diététiques (éviter caféine, tabac; ambiance tempérée; vêtements confortables + activité physique régulière, lutte contre le surpoids, 1,2-1,5g de calcium/jour) Phytoestrogènes (isoflavone…) IRS, gabapentine

Question 5 Si THS : Estradiol par voie orale (1mg/j), transcutanée (timbre de 25 ou 37,5µg) ou percutanée (gel 1mesure) Posologie minimale efficace Durée la plus courte possible (réévaluation annuelle) Efficace également dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique Tibolone : non, car a des propriétés estrogéniques, et pas de données dans la littérature Tableau comparatif des différents traitements disponibles Stearns et al. Lancet. 2007

Mean diff erence in number Agent Number of studies in meta-analysis Duration of treatment Mean diff erence in number of hot fl ushes per day* Oral 17-β-oestradiol and progestagen 5 12 to 24 weeks –16・8 (–23・4 to –10・2)† Transdermal 17-β-oestradiol 6 11 to 12 weeks –22・4 (–35・9 to –10・4)† Gabapentin 2 8 to 12 weeks –2・05 (–2・80 to –1・30) SSRI or SNRI (paroxetine, venalfaxine, citalopram) 4 weeks to 12 months –1・13 (–1・70 to –0・57) Red-clover isoflavones 12 weeks to –0・44 (–1・47 to 0・58) Soy isoflavones 11 4 to 6 weeks 6 months –1・15 (–2・33 to 0・03) –0・97 (–1・82 to –0・12) –1・22 (–2・02 to –0・42) Clonidine 10 4 weeks 8 weeks –0・95 (–1・44 to –0・47) –1・63 (–2・76 to –0・05)

Question 6 Demandez vous un complément d’examens chez cette patiente? (justifier) Oui Evaluer les conséquences de la ménopause précoce Risque cardio-vasculaire : glycémie à jeun, cholestérol total, triglycérides Risque osseux : ostéodensitométrie Dépistage du cancer du sein (terrain d’hyperestrogénie ) : mammographie bilatérale de dépistage Recherche d’un syndrome de Lynch Cancer de l’endomètre < 50 ans Consultation d’oncogénétique Recherche de l’instabilité des microsatellites sur la pièce opératoire

Bibliographie Fernandez H, et al. Hémorragies utérines fonctionnelles. Encycl Méd Chir, Gynécologie, 160-A-10, 2001, 9 p. Marret H, et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. Eur J Obstet Gynecol (2010), doi:10.1016/j.ejogrb.2010.07.016 Cancer de l’endomètre, Collection Recommandations & référentiels, INCa, Boulogne-Billancourt, novembre 2010 Bovicelli A et al. Conservative treatment of early endometrial cancer. J Cell Phys 2012 Kesterson J et al. Fertility-sparing treatment of endometrial cancer : options, outcomes, and pitfalls. J Clin Oncol Vol. 23, No. 2:120-124 Ushijima K et al. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-803.

Bibliographie Park et al. Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer. Eur J Cancer 2012 (12)00731-9 Koskas M. et al. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well- differentiated adenocarcinoma of the endometrium to preserve fertility. Anticancer Res 2012 32(3):1037-43 Gallos ID et al. Regression, relapse and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia : a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2012 207 266.e1-12 THS-Conclusions et recommandations, ANAES, AFSSAPS, mai 2004 Rozenbaum H. Ménopause. EMC, Endocrinologie-Nutrition, 10-035-A-10, 2010 Biliatis A. Safety of hormone replacement therapy in gynaecological cancer survivors. Jo of Obstet and Gynaecol, May 2012; 32: 321–325 Creasman WT, et al. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer. Obstet Gynecol 1986;67:326–30. Lee RB, et al. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1990;36:189–91.

Bibliographie Chapman JA, et al. Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1195– 200. Suriano KA, et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients: a matched control study. Obstet Gynecol 2001;97:555–60. Ayhan A, et al. Does immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors? Int J Gynecol Cancer 2006;16:805–8. Barakat RR, et al. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006;24:587–92 This P. Traitement hormonal de substitution après cancer de l’endomètre : une opportunité à encadrer ! Gynécol Obstet & Fertil 2011 671-673 Stearns V, et al. Clinical update : new treatments for hot flushes. Lancet 2007 Jun 23;369(9579):2062-4