DISTRIBUTION DES SUBSTANCES TOXIQUES Chapitre 3 DISTRIBUTION DES SUBSTANCES TOXIQUES

1. Répartition dans les volumes de l’organisme Un fois absorbée dans le sang, la substance se distribue dans les différents compartiments intra- et extracellulaires de l’organisme intravasculaire Extracellulaire (1/3) interstitielle eau intracellulaire Intracellulaire (2/3) xénobiotique sites de stockage

2. Cinétiques d’élimination a. Cinétiques d’élimination: ordre zéro ou premier ordre Ordre zéro : taux d’élimination constant indépendamment de la concentration plasmatique (ex. éthanol, 10 ml/heure) De premier ordre : taux d’élimination proportionnel à la concentration plasmatique. Une fraction constante de la dose est éliminée par unité de temps

2. Cinétiques d’élimination (suite) b. Modèle à un compartiment Si après absorption, le xénobiotique se répartit rapidement et d’une façon homogène dans l’ensemble de l’organisme, on peut assimiler ce dernier à un seul compartiment, la concentration du xénobiotique dans le plasma (milieu facilement accessible) étant à tout moment en équilibre avec celle dans le reste de l’organisme. Qi C = Co e- ket ln C = ln Co - ket log Co log C = log Co - ke t 2,303 - ke/2,303 log C T 1/2 = 0,693/ke Ke V d = Qi/Co t

2. Cinétiques d’élimination (suite) c. Modèles à plusieurs compartiments C = Co e- ket C = A e- at + B e- bt C = A e- at + B e- bt + C e- gt

3. Sites de stockage En fonction de leurs caractéristiques chimiques, les xénobiotiques peuvent présenter une affinité particulière pour certains sites de stockage d’où ils peuvent être remobilisés par la suite (liasons non-covalentes réversibles). a. Protéines plasmatiques Hg, DDT, antibiotiques, Cd, HAPs,.. lipoprotéines HAPs, DDT

Equation de Scatchard n = n K [T] 1 + K [T] n = moles fixés/mole de protéine n = nombre de sites de fixation par protéine K = constante d’affinité [T] = concentration du toxique libre n [T] = n K - K n

Un site de fixation Deux sites de fixation n [T] n [T] n k n1k1 - k - k1 n2k2 - k2 n n Un site de forte affinité/faible capacité et un site de faible affinité/forte capacité

3. Sites de stockage (suite) b. tissus mous . Foie, principal organe de biotransformation . Rein, principal organe d’élimination . Ces organes peuvent accumuler de nombreux toxiques (ex. métaux lourds) . Fixation souvent sur des protéines c. os . Site de stockage du plomb et du strontium (Sr-90) (métaux ostéotropes) . Risque de remobilisation pendant la grossesse et après la ménopause . Se substituent au calcium sur les sites de fixation osseux d. graisse . Site de stockage des toxiques lipophiles . Risque de remobilisation lors de l’amaigrissement

4. Barrières biologiques . Barrière hémato-encéphalique Barrière destinée à protéger le SNC et donc très peu perméable, sauf aux toxiques lipophiles (ex. solvants, méthylmercure, mercure vapeur, dioxines, PCBs,..) ou à ceux pouvant emprunter les mécanismes de transport cellulaire (ex. Pb). La barrière hémato-encéphalique du fœtus et celle du nouveau-né sont plus perméables que celle de l’adulte. . Barrière placentaire Barrière assurant la protection et la nutrition du fœtus. Très peu perméable sauf à nouveau pour les substances lipophiles (ex. solvants, méthylmercure, mercure métal, dioxines, PCBs,..) et celles empruntant les mécanismes de transport cellulaire (ex. Pb). De nombreux toxiques liés à notre mode de vie peuvent la franchir (éthanol, caféine, nicotine, médicaments,…).