Indication de l’érythropoïétine en réanimation DESC de Réanimation médicale Nice juin 2004 Abdellaoui Loucif DES Cardiologie 4ème année

BIOCHIMIE(1) glycoprotéine fortement glycosylée (40%) 165 acides aminés, 30400 daltons Gène sur bras long du chromosome 7 Produite par les cellules endothéliales des capillaires Juxta-tubulaires du rein. Sécrétions ectopiques (tumeurs rénales, hépatomes Hémangioblastomes du cervelet, fibromes utérins, Kystes ….) Demie vie d’élimination 5 heures

Isolée dans les urines en 1977 Produite par génie génétique depuis 1985 (rhEPO) 1ère AMM en 1988 pour le traitement de l’anémie de insuffisance rénale

BIOCHIMIE Sécrétion régulée par la pression partielle en oxygène régnant au niveau des capillaires péri-tubulaires rénaux Baisse PaO2 et Baisse hématocrite sécrétion d’EPO Stimule érythropoïèse de la moelle osseuse en agissant sur des récepteurs spécifiques des cellules cibles précurseurs de la formation de globules rouges (CFU-E)

Indications correction de l’anémie chez les insuffisants rénaux dialysés (Cazzola Blood 1997) Patients cancéreux traités par chimiothérapie période péri-opératoire de chirurgie orthopédique majeure avec ou sans transfusion autologues programmées anémie induites par ZIDOVUDINE (patients VIH +)

-administration de la rh EPO par voie sous cutanée car Concentation plasmatique plus basse et prolongée du fait de sa demie vie d’élimination 80 à 120 UI/Kg trois fois par semaine chez les insuffisants rénauxavec anémie -dose plus élevées dans contexte péri-opératoire

Indications 1- Anémies et dialyse -Patients en dialyse péritonéale continue intermitente ,les injections quotidiennes ss cutanées permettraient l’emploi de plus faibles doses -Efficacité montrée chez l’enfant hémodialysés Néphrologie 1994 NEJM 1998 Clin Nephrol 1994 2- Anémies de l’insuffisance rénale chronique Ann Intern Med NEJM 1989 BMJ 1990 Am J Med 1990 Am J Kidney Dis 1997

3- Anémie du SIDA traité par ZIDOVUDINE NEJM 1990 Ann Intern 1992 Arch Intern Med 1993 4- Anémie du myélome multiple NEJM 1990 5- Anémie inflammatoires BMJ 1994 6- Transfusions autologues Lancet 1992 7- Hypotension orthostatique NEJM 1993 , Am J Med 1995

8- Anémie des prématurés J Pédiat 1990 Ann Pharmacother 1995 9- Anémies au cours des cancers Cancer 1995 ( supprimerait 50% des transfusions) 10- Neutropénie améliore l’éfficacité du filgrastim étude phase 2 J Clin Oncol 1999 11- Insuffisance cardiaque congestive en association aux sels de fer, permet de maintenir l’hémoglobine et améliore la fonction ventriculaire J Am Coll Cardiol 2000

Effets secondaires - HTA : 28 % des cas liée à la vitesse d’augmentation de l’hématocrite - Crises convulsives : ATCD ++ - Thrombocytose - Thrombose vasculaire - Accidents vasculaires cérébraux - éruptions cutanées - oedèmes des paupières - syndrome pseudogrippal surtout en début de traitement - hyperkaliémie, hyperphosphorémie - diminution du fer sérique

- Hallucination visuelle cinq cas décrits (NEJM 1991) Iritis 10 cas décrits réversibles en 7 à 10 jours (Eur J Ophtalmol 1996) Anticorps anti-érythropoïétine 1 cas de résistance après huit mois de traitement avec apparition d’anticorps anti-érythropoïétine (NEJM 1996)

Erythroblastopénie causée par de anticorps IgG anti érythropoïétine inhibant la formation de précurseurs d’érythrocytes FDA (FOOD and DRUG administration rapportait 82 cas entre juillet 1997 et décembre 2001

Insuffisance cardiaque et coronarienne Précautions d’emploi  Hypersensibilité  Hypertension  ATCD d’épilepsie Insuffisance cardiaque et coronarienne (NEJM 1998)  diabète(4 fois plus fois plus de complications vasculaires chez le patients dialysé diabétique Am J Kidney Dis 1998)

Anémies en Réanimation Fréquence +++ à l’admission (Réa chirurgicale, polytrauma) durant séjour (Réa médicale ++) INCIDENCE =77% (Von Ahsenn et coll Critical Care Med 1997 ) 39 % de patients transfusés (Vincent et coll JAMA 2002 ) 3534 patients de réanimation 37% de transfusions

Etiologies Prélèvements sanguins multiples (17% des pertes sanguines) Hémorragies digestives infracliniques Pertes sanguines opératoires Insuffisance rénale ou hépatiques Hémolyse ou Hémodilution Syndrome inflammatoire +++(présence de cytokines )

Critères transfusionnels - 2 dernières décénnies seuil de transfusion: Hb=10g/l, Hte=30% Corwin et al Chest 1995 Surgenor SD CCM 2001 FAUT-IL REDEFINIR CE SEUIL DE TRANSFUSION ?

A Multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care (Paul C.Hébert NEJM 1999) -ICU canadiennes entre Nov 1994 et Nov 1997 - 838 patients, avec hémoglobine < 9 g/dL, dans les 72 heurs après l’admission - Comparaison de deux strqtégies transfusionnelles Stratégie restrictive « liberal Stratégy » Transfusion si Hb<7 g/dL Transfusion si Hb<10g/dL Objectif 7<Hb<9 g/dL Objectif 10<HB<12 g/dL

Caractéristiques des patients Sex Age pas Apache 2 de différence Primary diagnosis significative Coexisting illness Infections Location before admission Interventions in ICU( VM, Swan.)

Résultats Critère principal: Décès toutes causes à 30 jours 18,7% vs 23,3% p=0,11 NS à 60 jours 22,7% vs 26,5% p=0,23 NS In ICU 13,4% vs 16,2% p=0,29 NS In hospital 22,2% vs 28,1% p=0,05 COMPLICATIONS CARDIAQUES PLUS IMPORTANTES CHEZ PATIENTS INSUFFISANTS CORONARIENS POUR QUI LA STRATEGIE RESTRICTIVE A ETE DELETERE (p<0,01)

Stratégie restrictive>Stratégie libérale Conclusion Stratégie restrictive>Stratégie libérale Sauf chez les patients coronariens instables ou ayant présenté un IDM récent Wu et al NEJM 2001

-étude randomisée, prospective contre placebo Gabriel et al J Trauma 1998 -étude randomisée, prospective contre placebo -19 patients, défaillance multiple -3 critères de jugement: [ EPO], [cytokines], réticulocytes 2 groupes - 600 UI/Kg rhEPO vs Placebo +Fer+B12+Folates +Fer+B12+Folates Seuil transfusionnel fixé à 30% d’Hématocrite - Groupes comparables

Résultats réticulocytose plus importantes dans groupe rhEPO (p<0,05) et cela malgré une concentration élevées en cytokines Pas de différence significative quant au nombre de concentrés globulaires transfusés (p<0,335) DONC rhEPO stimule l’érythropoïèse sans effet sur épargne sanguine

Van Iperen et al CCM 2000 36 patients , 3 groupes -12 pts recevait de l’acide folique -12 pts acide folique + fer -12 pts acide folique+fer+rhEPO Critères: [ EPO ] et augmentation de la réticulocytose Effet significatif sur la réticulocytose et sur la [EPO] mais pas sur le nb de transfusion(qui n’était pas un critère)

Still et al J Trauma 1995 Etude randomisée multicentrique et en double aveugle 40 patients brulés (surface entre 25 et 65 %) rhEPO versus placebo Seuil transfusionnel fixé à 10 g/dL Groupes comparables Aucune différence sur [hémoglobine], hématocrite, les pertes sanguines et les besoins transfusionnels

Corwin et al CCM 1999 Etude randomisée, prospective, multicentrique, en double aveugle contre placebo Patients >18 ans avec Hte<38 % admis en réanimation Critères d’exclusion:saignements actifs, thrombopénie,vasopresseurs, hta, dialyse chronique, cirrhose, encéphalopathie hépatique, épilepsie, AVC<6 mois , MTEV traitement interrompu si Hte>38 %

-160 patients inclus(80/80) -groupes comparables -critères de jugement: Nb de [] globulaires transfusés % de patient ayant reçu au moins 1 [] dans les 42 premiers jours

Moins de transfusions dans le groupes rhEPO Pas de différence significative sur le % de patients transfusés dans les 42 premiers jours Pas de différence significative quant aux effets secondaires Ces résultats suggèrent que la rhEPO puissent être une alternative à la transfusion homologue

Critiques -aucune consigne sur le seuil transfusionnel -durées de séjour non communiquées (souvent liées au risque de transfusions) -nombreux critères d’exclusion ne permettant pas de généraliser ces résultats

Conclusion 1- peu d’essai contrôlés randomisés sur rhEPO en Réa 2- critères de jugement devraient être centrés sur la mortalité, la morbidité, les besoins transfusionnels associés à une évaluation médico-économique 3-nécéssité de définir la dose optimale, le shéma d’administration et le profil des patients 3- importance de la supplémentation en fer associée