Controverse: la protéine C recombinante humaine (XIGRIS) doit être utilisée au cours du traitement des patients présentant un sepsis sévère. CONTRE Marine ROSSI Clémence MINET

La coagulation et la fibrinolyse Cascade d’interactions protéiques plasmatiques. Facteur déclenchant = Facteur Tissulaire. Coagulation : formation caillot par transformation Fibrinogène en fibrine sous l’action de la thrombine. Anticoagulation : régulation de la coagulation par PC, AT III, TFPI. Système fibrinolytique = Lyse du caillot.

Un équilibre entre 4 composantes… - Coagulation / Anticoagulation : Le système de la thrombine - Fibrinolyse /Antifibrinolyse : activation et inhibition du plasminogène

Un équilibre entre 4 composantes… T-PA T-PAI Lyse thrombus FIBRINE fibrinolyse antifibrinolyse C endothéliales THROMBINE II Plaquettes macrophages Formation caillot coagulation anticoagulation X, FT AT PC , PS, TM Va et VIIIa

Sepsis : Epidémiologie & Mortalité Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003; 168 : 165-72

A1Infection prouvée ou suspectée Critères de sepsis A1Infection prouvée ou suspectée  A2Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) 3 critères présents Température rectale > 38°C ou < 36°C, Tachycardie > 90 BPM, Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32mmHg ou nécessité d'une ventilation mécanique pour un processus aigu qui n'est pas en rapport avec une atteinte neuromusculaire ou une anesthésie générale Leucocytose > 12 000/mm3 ou <4000/mm3 ou > 10 % de formes immatures A3Défaillance d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitement Une défaillance ou plus Cardiovasculaire : hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction d’au moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité de médicaments vasopresseurs, Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus, encéphalopathie aiguë, Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par : PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 200 si le poumon est le seul organe répondant aux critères et s'il est le seul site d'infection suspecté. Hématologique : numération plaquettaire < 80 000/mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours Acidose métabolique inexpliquée : pH < 7,30 ou trou anionique > 5,0 mEq/l taux de lactates plasmatiques > 1,5 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire d'après ACCP et SCCM 1991

Sepsis et coagulation L’agression infectieuse induit un état PROCOAGULANT & ANTIFIBRINOLYTIQUE. - activation coagulation : FT, cytokines pro-inflammatoires (Il 1-6 et TNF a)  thrombi -inhibition fibrinolyse : augmentation de PAI-1  CIVD (CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité :Ten Cate. Sepsis. 1999; 3: 147- 51) -diminution des systèmes de contrôle : anti-coagulants  Protéine C, AT III, TFPI. et donc : synthèse et dépôt de fibrine, thrombi, inflammation, DMV

Sepsis et coagulation Inhibition des systèmes anticoagulants naturels Activation de la coagulation par activation du Facteur tissulaire Fibrinolyse inefficace. Inhibition des systèmes anticoagulants naturels

AT III, TFPI, PC activée, Marqueurs pronostiques dans le sepsis. Initial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with septic shock Survivants Morts F. Fourrier et al, Chest 1992

AT III, TFPI, PC activée, Effets bénéfiques ??? KyberSept Survie globale à 90 j (en intention de traiter) 20 40 60 80 100 Survival (%) p=0.45 Placebo (n=1157) AT III (n=1157) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Time on study (days) BL Warren et al, JAMA 2001

AT III, TFPI, PC activée, Effets bénéfiques ??? TFPI Efficacy and Safety of Tifacogin in Severe Sepsis The OPTIMIST Trial Cumulative Proportion of 28-Day All-Cause Mortality of TFPI and Placebo for Patients With High and Low INR E. Abraham et al. JAMA 2003

La protéine C Activée…

La protéine C Activée…

L’Etude PROWESS…NEJM 2001 recombinant human activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis. Etude prospective, multicentrique, randomisée,double aveugle, phase 3 1690 patients inclus (sur 2280 prévus, arrêt après 2° analyse intermédiaire devant efficacité) 1 réaction inflammatoire systémique + 1 défaillance d’organes due à 1 infection aigue 1 groupe Drotrécogine α activée (24  /kg/h pendant 96 h) + 1 groupe placebo Critères de jugement: mortalité à J28 post-perfusion

A1Infection prouvée ou suspectée Critères de sepsis A1Infection prouvée ou suspectée  A2Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) 3 critères présents Température rectale > 38°C ou < 36°C, Tachycardie > 90 BPM, Polypnée > 20 cycles/min ou PaCO2 < 32mmHg ou nécessité d'une ventilation mécanique pour un processus aigu qui n'est pas en rapport avec une atteinte neuromusculaire ou une anesthésie générale Leucocytose > 12 000/mm3 ou <4000/mm3 ou > 10 % de formes immatures A3Défaillance d'organe dans les 48 heures précédent le début du traitement Une défaillance ou plus Cardiovasculaire : hypotension (tension artérielle systolique < 90 mmHg ou réduction d’au moins 40 mmHg des chiffres habituels ou PAM < 70 mmHg) depuis au moins une heure en dépit d'un remplissage vasculaire et/ou de la nécessité de médicaments vasopresseurs, Rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg.h depuis 2 heures en depit d'un remplissage vasculaire selon la description ci-dessus, encéphalopathie aiguë, Respiratoire : dysfonctionnement respiratoire aigu défini par : PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 200 si le poumon est le seul organe répondant aux critères et s'il est le seul site d'infection suspecté. Hématologique : numération plaquettaire < 80 000/mm3 ou baisse de 50 % du taux de plaquettes par rapport à la plus haute valeur enregistrée au cours des 3 derniers jours Acidose métabolique inexpliquée : pH < 7,30 ou trou anionique > 5,0 mEq/l taux de lactates plasmatiques > 1,5 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire d'après ACCP et SCCM 1991

Bernard GR, NEJM 2001

Diminution risque mortalité absolu: 6,1% (p=0,005) Mortalité à J28: 24,7% groupe PCa (p=0,005) 30,8% groupe placébo Diminution risque mortalité absolu: 6,1% (p=0,005) Bernard GR, NEJM 2001

Incidence hémorragies graves: 3,5% groupe PCa (p=0,06) 2,0% groupe placébo Bernard GR, NEJM 2001

Accord de la FDA AMM repose sur 1 seule étude 10 experts pour / 10 experts contre Conditions: autres études à faire sur suivi patients ayant reçu PCa sur utilisation chez patients à bas risque (APACHE II) sur utilisation en pédiatrie

Etude PROWESS CRITIQUABLE ….

Amendement au protocole en juin 1999 après 720 patients enrôlés… Critères d’inclusion de l’étude modifiés (exclusion transplantés de moelle ou organe solide, pancréatites, cancer métastatiques, défaillance d’organe>24h, consentement pour soins agressifs non obtenus). Nouveau placebo: albumine 1% vs NaCl 0,9%. Modification de fabrication de la Pca recombinante. Nouveaux centres inclus

Après juin 1999 … Mortalité J28: Passe de 28 à 22% dans groupe PCa

Sous-groupes … score APACHE II Score évaluant gravité d’un patient après 24 heures d’hospitalisation en réa. Pas à l’admission le recalculer si trop bas. Score prédictif décès pour population donnée et non un patient donné Critères d’inclusion selon dysfonctions d’organes et non score APACHE II AMM pour patients en sepsis sévère à haut risque de mortalitéscore APACHE II > 25

Sous-groupes … Défaillance d’organes Remplissage optimal? non reprise de diurèse après stabilisation hémodynamique? CIVD seule? Hypoxie confirmée après optimisation des paramètres ventilatoires? Dysfonctions cardiaques et respiratoires les + fréquentes, seules à régresser sous Pca dans analyse de sous groupe. AMM pour au moins 2 défaillances d’organes

Contre-indications et effets indésirables … Critères d’exclusion de PROWESS nombreux Principales anomalies de l’hémostase contre indiquant la Pca Limite des critères d’exclusion: thrombopénie Pca: antifibrinolytique et anticoagulant

Contre-indications : hémorragie interne évolutive pathologie ou néoplasie intracrânienne signes d’engagement cérébral traitement concomitant à l’héparine 15 UI/kg/h pathologie de l’hémostase pré-existante au sepsis hépatopathie chronique sévère plaquettes <30 000/mm3 (même si le taux à l’initiation est augmenté après transfusions)

Délai d’utilisation PROWESS: patients inclus dans les 24 h après début sepsis sévère Pas d’étude faite après 24 H Plus TTT précoce, moins de risques de contre-indication à l’utilisation de la Pca. 3 périodes: - infections fuminantes: 6 h - autres sepsis sévères: 6-12 h - sepsis sévères chirugicaux: 12- 24h post chir.

Survie des patients PROWESS 1220 patients en vie à J28 Taux de survie groupe PCa contre placébo: Sortie hôpital:70,3% vs 65,1% (p=0,03) 3 mois:66,1% vs 62,4% (p=0,11) 6 mois:62,2% vs 60,3% (p=0,42) Angus DC, crit care 2004 med

Survie des patients PROWESS Angus DC, crit care 2004 med

L’Etude ADDRESS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. Etude internationale, multicentrique, randomisée en double aveugle, contre placebo. Population étudiée : 11,444 adultes atteints de sepsis severe avec un risque de décès faible (basé sur un score APACHE II <25 ) ou avec une seule défaillance d’organe. 24 mcg/kg/h de Drotrecogin alfa (activated) [DrotAA] ou placebo (Nacl) pendant 96 heures. Objectif principal : Mortalité à J28, toutes causes confondues. Randomisation stratifiée par site et selon l’usage ou non d’HBPM en prévention des TVP.

L’Etude ADDRESS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. CRITERES D’INCLUSION : Patients adultes (18 ans) Sepsis sévère d’apparition récente : Présence d’infection suspectée ou prouvée. Présence d’au moins une dysfonction d’organe (non expliquée par une autre cause que le sepsis, moins de 48h avant le début du traitement) Faible risque de décès. CRITERES D’EXCLUSION: CI à la Drotrecogin alfa selon la réglementation en vigueur dans le pays. Numération plaquettaire < 30,000/mm3 Héparine  15 unités/kg/hour Décès imminent ou patients dont le pronostic vital est engagé à court terme (décès très probable avant J28). Femme enceinte ou allaitant. Absence de consentement écrit du patient ou d’un de ses proches.

L’Etude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. P=0.31 Abraham et al., NEJM 2005; 353:1332-41

L’Etude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. Abraham et al., NEJM 2005; 353:1332-41

L’Etude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis.

L’Etude ADDRESS : RESULTATS… ADministration of DRotrecogin alfa activated in Early stage Severe Sepsis. L’étude a été interrompue pour futilité (faible probabilité d’arriver à l’objectif défini initialement c’est à dire montrer une différence de mortalité à J28 dans le groupe protéine C activée) Les résultats de cette étude sont concordants avec l’analyse de sous groupe de l’étude PROWESS qui ne montre pas de bénéfice de la protéine C activée dans le sous groupe avec une défaillance d’organe. Les taux d’accidents hémorragiques sévères étaient identiques à ceux de PROWESS : 2.4% pour le groupe DrotAA et 1.2% pour le groupe placebo Les résultats laissent penser que la protéine C activée NE DOIT PAS ETRE UTILISEE chez les patients présentant un sepsis sévère avec faible risque de décès, soit avec défaillance monoviscérale ou score APACHE II < 25.

RESOLVE 2005 Etude prospective, randomisée en intention de traiter, phase 3 contre placébo 477 enfants en sepsis sévère: défaillance cardiaque et respiratoire (600 prévus) Arrêt 2° analyse intermédiaire pour futilité (bénéfice/risque non favorable, end point clinique impossible à atteindre) Nadal S, Lancet 2007

Mortalité J28: 17,2% PCa vs 17,5% placébo (p=0,93) Pas de différence du CTCOFR score (p=0,72) Risque relatif mortalité à J28: 1,06 pour groupe PCa comparé au placébo (p=0,13) Nadal S, Lancet 2007

Saignements majeurs: 6,7% PCa vs 6,8% placébo (p=0,97) Hémorragies intracrânienne: 4,6% PCa vs 2,1% placébo (p=0,13) surtout chez enfants < 60 jours. Nadal S,Lancet 2007

RESOLVE Protéine C activée non indiquée chez les enfants de moins de 18 ans: Pas d’efficacité Plus d’évènements hémorragiques Nadal S, Lancet 2007

ENHANCE 2005 Essai ouvert, 1 seul bras PCa 2375 patients en sepsis sévère (1 défaillance d’organe ou plus) Mortalité J 28: 25,3% (24,7% dans PROWESS) Mortalité J28 groupe PCa < si TTT dans 1° 24h: 22,9% vs 27,4% (p=0,01) Vincent JL, crit care med 2005

ENHANCE Saignements majeurs J28: 6,5% (3,5% dans PROWESS) Hémorragies intracrâniennes: 1,5% (0,2% dans PROWESS) Hémorragies intracrâniennes fatales J28: 0,5% (0,2% dans PROWESS) Vincent JL, crit care med 2005

ENHANCE Bénéfice de protéine C activée sur la mortalité identique à PROWESS Mortalité diminuée si administration PCa < 24h après début du sepsis Evènements hémorragiques plus importants que dans PROWESS Vincent JL, crit care med 2005

Surviving sepsis campaign 44 experts internationaux: La PCa est indiquée pour le traitement des patients adultes présentant un sepsis sévère avec défaillance polyviscérale (> ou = 2 défaillances d’organe), en l’absence de contre indication et recevant le meilleur traitement symptomatique: Grade B Mais amendement au protocole Utilisation antibiotiques dans la 1 heure dans le sepsis: grade E?

Mais à quel prix? Manns BJ, NEJM 2002

conclusion Plutôt NON sauf indications TRES CIBLEES: Patients graves Sans CI (thrombopénie!) Bientôt une nouvelle étude dans choc septique contre placébo!