Thrombopénie induite par l’héparine: Diagnostic clinique et conduite à tenir Dr Bernard Tardy
Physiopathologie TIH (1) Thrombopénie périphérique liée à l’apparition d’ AC antiplaquettaires héparine dépendants: 1) Héparine se fixe sur F4P Formation de complexes immunogènes 2) Production d ’AC (IgG>>IgA > IgM) Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4 Parfois dirigés contre Nap2 ou IL-8
Physiopathologie TIH (2) Activation pluricellulaire: IgG: activation plaquettaire directe par fixation fragment Fc de l ’IgG sur récepteur FCRIIa IgG, IgA, IgM: activation endothéliale par le PF4 augmentation du facteur tissulaire génération de thrombine IgG et IgA: activation des monocytes: augmentation du facteur tissulaire IgM: activation des lymphocytes et des polyN
Physiopathologie TIH (3) Complexes TAP ELISA IgG + + - + Ig A ou M - + IgG non sur PF4 - - Ig A ou M non sur PF4
Signes d’ alerte Manifestations systémiques Résistance à l’ héparine Lésions cutanées au point d’ injection
Diagnostic clinique 1) Existence d’ une thrombopénie ++++ 2) Cinétique d’apparition de la thrombopénie +++++ 3) Existence de complications thrombotiques +++++ 4) Quasi-absence de complications hémorragiques 5) Correction du compte plaquettaire 6) Absence d’une autre cause
La thrombopénie (1) 59 x 109/l > 10 % TIH : 40 % 59 x 109/l 30 > 10 % 20 10 10 25 50 109/l 150 TIH : - thrombopénie (< 150 x 109 / l) - 40 % Warkentin. Semin Haemost 98;35:9-16.
Cinétique de survenue des TIH (2) 150 x 109/l Embolie pulmonaire HNF J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 … < J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 Warkentin. N Engl J Med 95;332:1330-35.
Cinétique de survenue (2) Classiquement entre 5 ème et 10 ème jours Dès les 1ères heures si traitement antérieur (règle des 100 jours) ++++ Délai plus long possible avec HBMP ++++ Warkentin. N Engl J Med 2001; 344:1286-92 Tardy-Poncet Chest 1999; 115:1611-15
Complications thrombotiques (3) Incidence des complications thrombotiques = 6 à 10 % /jour Révèlent la TIH dans près de 50 % des cas Thrombose paradoxale - Extension clinique d’une thrombose - Caillot blanc per-opératoire Mortalité = 30 % Amputation = 20 %
Complications thrombotiques (3) TVP +/- EP chez 50 % des patients TVP souvent asympto echodoppler ++++ Thrombose artérielle: tous les territoires Art mbres inf > IDM > AVC Thromboses bipolaires artérielle et veineuse Rôle du terrain ++++ Gangrène veineuse AVK fortes doses
Complications thrombotiques (3) Odds ratio RPCA Prot C Prot S ATIII TIH plq < 150 chute de 50% chute de 50 % mais plq>150 6.6 14.4 10.9 24.1 36.9 12.4 6.0
Diagnostic clinique 4) Rareté des complications hémorragiques moins de 10% 5) Correction du compte plaquettaire diagnostic rétrospectif 6) Absence d’une autre cause difficile dans certaines situations (réa, chimio, polytransfusé…)
Diagnostic clinique des TIH diminution du taux de plaquettes de 30 à 50 % ou de plus de 50 % + 1 + 2 « TIH » après 5 jours de traitement de novo ou avant 4 jours si ré-introduction + 2 événement thromboembolique sous héparine + 2 normalisation des plaquettes en - de 10 jours + 2 autres causes de thrombopénies - 1 Score de Greinacher : 4 à 5 possible 6 à 8 très probable diagnostic de « certitude » = confirmation biologique
Conduite pratique thérapeutique
I) Patient présentant des ATCD de TIH Proscrire toute ré-introduction d’une héparine quelque soit le type (HNF, HBPM, PPS….) la dose ( y compris flush… ) la voie d ’administration (I.V. ; SC ; CIP ; Cathéter « pré-imprégné »)
II) Patient à la phase aiguë d’une TIH 4 mesures indispensables Arrêt immédiat de toute héparinothérapie Unité de Soins Intensifs à proximité immédiate d’un laboratoire d’hémostase spécialisé Surveillance clinique pluri-quotidienne (incidence des complications = 10%/J) EchoDoppler Mbres inf systématique
II) Patient à la phase aiguë d’une TIH Ce qu’ il ne faut pas faire Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir le risque thrombotique lié à la TIH par un traitement anticoagulant parentéral Transfuser des plaquettes (inutile et dangereux)
II) Phase aiguë de la TIH Traitements associés: Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa => Augm du risque hémorragique Thrombolytiques: mesure d’exception Filtre cave => Risque Thrombotique mais….
Une stratégie thérapeutique précise est elle possible ?: 2 molécules principales avec AMM Françaises et Européennes différentes Aucune étude comparative Expérience des cliniciens +++ Expérience des biologistes +++
Orgaran Refludan GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20 1/2 vie 25 heures Élimination rénale Réaction in vitro croisée ~ 10 % Antithrombine direct All TCA, TT, TQ variabilité +++ inter/intra individuelle 48 mn à 2 heures Élimination rénale Ac antihirudines
Posologie de l’ Orgaran Traitement préventif (différent si pds< 90kg) 750 U X 2/jour si ATCDs de TIH 750 U X 3/jour si TIH aiguë Traitement curatif 2500 U en bolus (différent si poids < 55kg ou >90kg) puis 400 U/h, 4 heures puis 300 U/h 4 heures puis 150 à 200 U/h en fonction AXa
Surveillance de l’ Orgaran En prophylaxie pas d ’AXa sauf si Ins Rénale En curatif AXa = 0.4 à 0.8 Surveillance quotidienne des plaquettes Relais AVK : quand plaquettes > 100 000 ?
Posologie du Refludan Bolus IV: 0.4 mg/kg 0.2 mg/kg si Insuffisance rénale Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h à réduire en fonction de la clairance de la créatinine
Surveillance du Refludan TCA: à H4 puis 1 fois / jour TCA: Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0 Autres réactifs: 1.5 à 2.5 Relais AVK impose réduction de la dose d’ hirudine pour TCA à 1.5 /tm
Indications respectives en France
Etudes non comparatives Orgaran-Refludan Magnani Platelets 1997, Tardy-Poncet Chest 99, Greinacher Circulation 1999
Comparaison Orgaran-Lepirudine Farmer Thromb Haemost 2001
Pourquoi pas de comparaison Orgaran - Lépirudine ? Nb de malades par groupe Orgaran Refludan 27 % 28 % 1351 Dc + TEC + Amputation + Hgies majeures 27 % 22% 1550
Population : traitement lépirudine 53% des patients = fct rénale normale 60 % ont reçu un bolus de lépirudine dose moyenne: < 0.04 mg/kg/h = 36 % 0.04 à 0.07 mg/kg/h = 33.5 % 0.07 à 0.15 mg/kg/h = 30 % > 0.15 mg/kg/h = 0.5 % durée de traitement (médiane; Q1-Q3) = 8.5 jours (5-14) TCA moyen TCA < 1.5 = 0.5 % 1.5< TCA< 2.5 = 44 % TCA > 2.5 = 55 .5%
Analyse uni-variée événements thrombotiques
Analyse uni-variée événements hémorragiques
Analyse uni-variée événements hémorragiques
Que faire en cas de suspicion non confirmée à la phase aigue ? 1) Au quotidien: rechercher une complication thrombotique liée à une TIH suivre évolution des plaquettes rechercher une autre cause refaire les tests ++++ 2) En attendant, traiter comme une TIH