Syndrome hépatopulmonaire (SHP) Physiopathologie, diagnostic et traitement DESC Réanimation médicale, janvier 2010 Natacha MROZEK, DES médecine interne Clermont Ferrand

Définition SHP décrit depuis 1977 Triade : Pathologie hépatique : cirrhose et/ou HTTP Dilatation vasculaire intrapulmonaire Anomalies gazométriques : PaO2<80mmHg ou PA-aO2≥15mmHg (PaO2<70mmHg ou PA-aO2≥ 20mmHg chez le patient de plus de 64 ans) Kennedy TC, Chest, 1977

Epidémiologie Prévalence 4 à 32% chez les patients cirrhotiques 8 à 9,7% chez les patients avec HTP non cirrhotique 1.1% chez les patients avec hépatopathie chronique non cirrhotique et sans HTP. En France, 1% adultes transplantés Survie à 5 ans à 23% et médiane de survie à 24 mois avec SHP vs 63% et 87 mois groupe contrôle sans SHP (non transplantés). De Macêdo LG, Sao Paulo Med J 2009 Swanson KL, Hepatology 2005

Epidémiologie Pas de relation sévérité de la pathologie hépatique-sévérité du SHP Ensemble des hépatopathies chroniques concernées, y compris HTP sans cirrhose Qq cas décrits avec atteintes aigues , notamment ischémiques Plus fréquent chez l’enfant, dans les maladies biliaires et maladies du foie par rapport àl’HTP isolée, en cas de score de Child Pugh C et chez les malades en prétransplantation par rapport au tout venant.

Physiopathologie Hypoxémie : 3 causes intriquées Déséquilibre ventilation perfusion : dilatation des vx précapillaires et capillaires (réduction ou absence tonus vasculaire et inhibition de la VC° hypoxémique) augmentation du débit sanguin limitant les échanges Shunts intrapulmonaires vrais, augmentation du nbre de vx précapillaires et capillaires Anomalies de diffusion de l’O2 : Diffusion O2 alvéolaire vers le centre du vaisseau dilaté et donc vers l’hémoglobine des GR limitée, parfois augmentation de l’épaisseur de la paroi vasculaire

Rodríguez-Roisin R, N Engl J Med 2008

Physiopathologie Hypoxémie dans les stades modérés liée principalement au déséquilibre ventilation perfusion +/- effet shunt dans 10 % des cas Hypoxémie dans les stades sévères : ensemble des causes intriquées

Physiopathologie multifactorielle Probable prédisposition génétique associée à un déséquilibre des récepteurs régulateurs du tonus artériel pulmonaire Rôle de l’endothéline-1 (ET-1) et du monoxyde d’azote (NO) : augmentation du NO expiré chez les patients avec SHP Rôle du TNFα Rôle de la translocation bactérienne

Physiopathologie 1-Endothéline et ses récepteurs Physiologiquement, fonction paracrine et autocrine Produite par les cellules endothéliales vasculaires Régule le tonus vasculaire pulmonaire via liaison récepteur vasculaire musculaire lisse (ETA) : vascoconstriction liaison récepteur endothélial pulmonaire (ETB) : vasodilatation via la voie du NO et endothelial NO synthase (eNOS) Équilibre en faveur de la vasoconstriction Fallon MB, J Clin Gastroenterol 2005

Physiopathologie 1-Endothéline et ses récepteurs Modèle animal : rat et ligature de la voie biliaire principale Lors d’une pathologie hépatique, fonction endocrine Production hépatique d’ET1 et passage dans la circulation pulmonaire Liaison avec ETB favorisée car liaison avec le récepteur endothélial plus facile que le récepteur musculaire Endothélium=barrière limitant interactions avec ETA Hyperexpression d’ETB liée à hypercirculation vasculaire et au stress endothelial D’où vasodilatation pulmonaire

Physiopathologie 2-Accumulation de macrophages intravasculaires dans la circulation pulmonaire Expression transitoire de NO synthase inductible et production de NO Expression progressive de Hème oxygenase 1 et production de CO Majorant la vasodilatation Rôle du TNFα et de la translocation bactérienne dans la prolifération des macrophages

Physiopathologie 3-Cholangiocytes et production d’endothéline Prolifération des cholangiocytes (via TGF1, TNF, AMP cyclique intracellulaire?) Rôle de la translocation bactérienne dans la production de ces cytokines. 4- voie du VEGF-A et TNFα Rôle dans l’angiogenèse pulmonaire

Fallon MB, J Clin Gastroenterol 2005

Clinique Symptômes : dyspnée d’effort ou de repos, platypnée Signes cliniques en rapport avec l’hépatopathie chronique Signes cliniques : angiomes stellaires, cyanose, hippocratisme digital Orthodéoxie : désaturation de 5% ou diminution de la pO2 de 4mmHg entre la position couchée et debout, non spécifique (postpneumectomie, EP récurrentes…) Platypnée = dyspnée survenant en position assise ou debout

Diagnostic Triade : La plupart du temps, pathologie hépatique connue Pathologie hépatique : cirrhose et/ou HTP Dilatation vasculaire intrapulmonaire Anomalies gazométriques : PaO2<80mmHg ou PA-aO2≥15mmHg La plupart du temps, pathologie hépatique connue Définition du gradient alvéolocapillaire avec la gazométrie : PA-aO2= FiO2 (Patm-PH2O)-PCO2/0,8-PaO2 Patm 760mmHg PH2O 47mmHg

Diagnostic Evaluation de la dilatation vasculaire possible par Echocardiographie de contraste scintigraphie aux macroagrégats d’albumine marquée au technétium 99 m Artériographie pulmonaire

Diagnostic Echocardiographie de contraste Gold standard Injection de serum phy agité (pour des bulles de diamètre 10µm) ou vert d’indocyanine Opacification des cavités droites et normalement bulles piégées dans le lit capillaire pulmonaire (diamètre normal 8 à 15µm) Si shunt droit gauche : opacification cavités gauches Shunt intracardiaque : contraste dans les 3 premiers battements cardiaques suivant injection Shunt intrapulmonaire : contraste après 3 à 6 battements cardiaques suivant injection Pas d’évaluation quantitative du shunt

Diagnostic Echocardiographie de contraste Fernandes AP, Heart 2005 Delayed opacification of left cardiac chambers after saline infusion Transthoracic echocardiography in apical view before contrast Transthoracic echocardiography in apical view after injection of agitated saline, showing opacification in the right chamber. Fernandes AP, Heart 2005

Diagnostic scintigraphie aux macroaggrégats d’albumine marquée au technétium 99 m Diamétre albumine 20 µm, normalement piégée dans les capillaires de 8 à 15µm Quantification des radionucléides dans les reins ou le cerveau Identifie un shunt intracardiaque ou intrapulmonaire sans distinction possible

Diagnostic scintigraphie aux macroaggrégats d’albumine marquée au technétium 99 m Rodríguez-Roisin R, N Engl J Med 2008

Diagnostic Artériographie pulmonaire La plus invasive Intérêt pronostic initialement Distinction type 1 : anomalies diffuses modérées, bonne réponse àl’O2, ou anomalies plus marquées aspect spongieux/marbré moins sensible à l’O2 Type 2 :communication AV localisée, mauvaise réponse à l’O2, exceptionnel

Diagnostic Artériographie pulmonaire Krowka MJ, Chest 1993

Diagnostic RP : anomalies discrètes non spécifiques, S. interstitiel basal bilatéral TDM : peu évaluée, permet de mettre en évidence les malformations artérioveineuses du type 2 et d’autres pathologies pulmonaires associées. EFR : anomalies fréquentes non spécifiques : diminution de la DLCO modérée à sévère

Diagnostic Rodríguez-Roisin R, N Engl J Med 2008

Diagnostic Taillé C, Rev Mal Respir 2004

Traitement Aucun traitement médical n’a fait ses preuves Transplantation hépatique : seul traitement curatif

Traitement Oxygénothérapie au long cours recommandée mais pas vraiment évaluée Traitements par almitrine, antibiotiques, bétabloquants, inhibiteurs des cyclooxygénases, préparation à base d’ail, corticoïdes systémiques, cyclophosphamide, inhibiteurs du NO et bleu de méthylène, somatostatine : cas rapportés ou petite série, résultats partagés Pentoxyfilline : qq succès (étude ouverte de 9 cas) effet antiTNF Shunt intrahépatique portosystémique transjugulaire : qq succès Cavoplastie et S. Budd Chiari Embolisation/coil communications arterioveineuses (artériographie)

Traitement Transplantation hépatique Amélioration hypoxémie dans les jours qui suivent jusqu’à 14 mois selon les études, en moyenne 4 à 6 mois. Survie à 5 ans avec HPS 76% Facteur prédictif de mortalité significatif : pO2<50mmHg et shunt estimé à plus de 20% à la scinti. PO2<60mmHgindication à la transplantation Swanson KL, Hepatology 2005

Conclusion SHP à évoquer devant toute dyspnée chez le patient porteur d’une hépatopathie Dg=triade pathologie hépatique+anomalies gazométriques+dilatations vasculaires pulmonaires Echo de contraste gold standard Pas de traitement médical reconnu TIPS, embolisation, cavoplastie : indications rares Transplantation seul traitement curatif

Conclusion Rodríguez-Roisin R, Eur Respir J 2004

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