Thrombopénies en réanimation Bertrand SOUWEINE, CHU Clermont-Ferrand

Définition Numération < 150 G/l Eliminer une fausse thrombopénie (liée à l’EDTA) Par agglutination des plaquettes sur le tube de prélèvement

Thrombopénie en réanimation, Définition

Thrombopénie acquise en réanimation Réanimation médicale 12 lits sur 13 mois, 243 patients >48h Thrombopénie <150000/mm3 Thrombopénie à l’admission : 98/243 (40%) Thrombopénie acquise en réanimation : 64/145 (44%) >90% des thrombopénies surviennent avant J5 Strauss Crit Care Med 2002

Thrombopénie acquise en réanimation Strauss CCM 2002 MICU, 13 mois, 63/145 CIVD SOFA élevé ACC à l’admission Tx de Plts à l’admission Hanes Ann Pharmacother 1997 SICU, 5 mois, 2663 Age élevé Trauma non crânien Trauma score élevé

Thrombopénie acquise en réanimation Réanimation médicale de 9 lits en 2002, 315 patients >24h Thrombopénie deux prélèvements successifs <150000/mm3 Thrombopénie, N=121/315 (38%) Thrombopénie dès l’admission : 84/315 (27%) Thrombopénie acquise ( >48h) : 37/231 (16%) Médiane de survenue=J3

Thrombopénie acquise en réanimation

Cinétique de la numération Plaquettaire en réanimation AKCA S, Crit Care Med 2002

Thrombopénie en réanimation, Pronostic Thrombopénie et score génériques Item souvent absent Thrombopénie et scores de défaillances viscérales Adulte SOFA MODS ODIN LODS Pédiatrie PELOD

Sans Thrombopénie N (%) Thrombopénie en réanimation, Mortalité Auteurs Année Seuil Plts Décès G/L Thrombopénie N (%) Sans Thrombopénie N (%) Baughman 1993 100 18/38 (47)* 19/139 (14) Hanes 1997 NA Stephan 1999 20/52 (38)° 19/95 (20) Cawley 150 4/25 (16)° 16/168 (4) Vanderschueren 2000 46/136 (34)** 18/193 (9) Strauss 2002 20/64 (31)° 13/81 (16) Shalanski 2003 12/68 (18)** 13/294 (4) °, p<0,05 ; *, p<0,01 ; **, p<0,001

Histogram of platelet distribution at admission 40 ICUs, 1449 patients >48h, Overall ICU mortality 313/1449 (21,6%) AKCA S, Crit Care Med 2002

Thrombopénie en réanimation, Mortalité Etude cas-témoin Stéphan F Crit Care 1999

Thrombopénie en réanimation, Mortalité Analyse multivariée SAPS II, OR=1.03 RRT, OR=2.26 MV, OR=4.88 TP, OR=2.76

Thrombopénie acquise en réanimation, Mortalité A 30% drop in Platelet count Strauss Crit Care Med 2002

Time course of PCs in the 88 intensive patients who stayed in ICU > 8 days In survivors, PC returned to admission value after day 6 and become higher than at admission by day 7 (p=0.0147) and then continue to rise Of the 88 patients who stayed in ICU for at least 8 days, the PC returned to the admission value at day 8 in 50/69 (72%) survivors and in 8/19 (42%) non survivors, p=0.0134.

Higher rise in platelet count in survivors liver transplantation abdominal surgery* vascular surgery* trauma* Survivors Non survivors *, p < .001 Nijsten Crit Care Med 2000

Thrombopénie en réanimation, Morbidité

Thrombopénie en réanimation, Signification clinique 1) Les Hémorragies Thrombopénie souvent bien tolérée Syndrome hémorragique, Surtout si TP< 50 G.L-1 Thrombopathie Coagulopathie Purpura cutanéo-muqueux, ecchymoses spontanées ou provoquées Saignements aux points de ponction Hémorragies viscérales

Thrombopénie en réanimation, Signification clinique 2) Syndrome thrombotique CIVD, Lupus anticoagulant, TIH

Factors significantly associated with bleeding Univariate analysis Strauss Crit Care Med 2002

Bleeding incidence according to nadir platelet count Vanderschueren S, Crit Care Med 2000

Bleeding prevalence and percentage of patients transfused in relation to nadir platelet count Strauss CCM 2002

Thrombopénie en réanimation, morbidité Réanimation médicale, 243 patients >48h, 68 Thrombopénies acquises Hémorragie : RR > 3 au seuil 150 000 /µL RR > 6 au seuil 50 000 /µL Facteurs de risque d’hémorragie sévère (multivariée) Nadir plaquettaire OR = 4 / par seuil de -100 000 /µL Coût transfusionnel 8% des patients (Plts <50000) : 36% PFC, 97% CUP et 35% CG Strauss Crit Care Med 2002

Direct cost of ICU stay The direct cost was estimated in euros based on the Omega score calculated by the following equation*: Direct cost = (211.68 total Omega + 1191.5) / 6.55957 *, Sznadier Intensive Care Med 1998

Thrombopénie, mécanisme Mégacaryocyte Plt Moelle hémato-poïétique maturation Pl 9 jours Courant sanguin Rate Phagocytose Thrombopénies Centrales Insuffisance de production Rares en réanimation Souvent associées à une atteinte des autres lignées Thrombopénies Périphériques Destruction Consommation séquestration les plus fréquentes en réanimation

Thrombopénie, étiologie Vincent, Crit care Med 2002

XXIIème conférence de consensus en réanimation et médecine d’urgence CIVD XXIIème conférence de consensus en réanimation et médecine d’urgence  CIVD en réanimation, ww.srlf.org Syndrome acquis secondaire à une activation systémique et excessive de la coagulation (SASC), nombreuses situations cliniques Association d’anomalies biologiques Thrombino- et de fibrino- formation exagérées Consommation excessive plaquettes et facteurs de la coagulation Avec ou sans signes cliniques

Thromboplastine tissulaire Coagulation : rappel Surface endothéliale VIII VIIIa IX IXa XIa XI XII XIIa Voie intrinsèque VII VIIa Thromboplastine tissulaire (facteur tissulaire) Voie extrinsèque Xa X V Va Fibrinogène Fibrine soluble II IIa = thrombine Voie commune Fibrine insoluble XIII XIIIa Vit K dépendant

CIVD CIVD biologique Pas de manifestations cliniques CIVD clinique Présence de manifestations hémorragiques ou ischémiques CIVD compliquée Association à une ou plusieurs défaillances d’organe Symptomatologie engageant le pronostic fonctionnel ou vital

Situations à risque de CIVD < contact FT – FVIIa Expression FT par cellules en réponses à l’inflammation Sepsis, hypothermie, hyperthermie Contact FT constitutif extravasculaire et FVIIa Trauma crânien, obstétrique, brûlures, pancréatite, hémolyse Expression FT par cellules anormales Tumeurs Libération de substances « thrombine-like » Envenimation

Thrombopénie et Sepsis Thrombopénie = signe précoce d’infection Plusieurs mécanismes : CIVD : endotoxine bactérienne  libération de facteur tissulaire  activation de la coagulation Destruction immunologique : anticorps fixés sur les plaquettes  agrégation (autoAc? Complexes Ac/Ag bactérien?) Action directe des bactéries ou des toxines sur les plaquettes  agrégation Syndrome d’activation macrophagique (SAM) : fréquent si sepsis associé à défaillance multiviscérale. Traitement : étiologique (prise en charge du sepsis) Périphérique Central

MAT Anémie microangiopathique Hémolyse intravasculaire mécanique

MAT http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol6no6/fismanG1.htm

Thrombopénies liées aux techniques de réanimation Par contact du sang avec des surfaces étrangères (circuits, membranes) Hémodilution : 1ère cause de thrombopénie post-opératoire Transfusion massive : (>1,5 masse sanguine) Hémodialyse Hémofiltration BCPIA CEC Intensité (% de )  50 %  25 %  37 %  30-50 % Récupération (délai) 4 h J4 après retrait J3-J4 post-op

Thrombopénies médicamenteuses Thrombopénie centrale Mécanisme toxique Peut toucher tous les sujets exposés Dépend de la dose administrée et des modalités d’administration Apparaît le plus souvent de façon progressive et récupère lentement Thrombopénie périphérique Mécanisme immuno-allergique Touche des sujets préalablement sensibilisés Indépendante de la dose administrée Apparaît de façon brutale (délai moyen = 10 jours) Récupère dans des délais variables (5 à 10 jours après suppression de la molécule) Antimitotiques, antiviraux, thiazidiques …. Les plus fréquentes en réanimation

AntiGPIIbIIa et thrombopénie Le plus souvent précoce : nadir entre 2 et 31h (mais parfois beaucoup plus tardive) Sévère : <100 G/l (<50 dans 25 % des cas), plus sévères si réadministration (<20 dans 9 % cas). Touche 3 à 4 % des patients sous Réopro® (abciximab), plus rare sous Agrastat® (tirofiban) et Intégrilin® (eptifibatide) Mécanisme immunologique (Ac IgG) Complications hémorragiques inconstantes Prise en charge : transfusion de plaquettes si thrombopénie sévère

Purpura post-transfusionnel Complication rare des transfusions sanguines Mécanisme immunologique (action des Ac non élucidée) Manifestations : Purpura de survenue brutale 5 à 10 jours après transfusion Notion d’immunisation ancienne par grossesse ou transfusion Thrombopénie sévère : < 20 G/l. Risque hémorragique ++ Traitement : Transfusion de plaquettes inconstamment efficace Immunoglobulines ± corticoïdes

Carence en folates et thrombopénie Mécanisme : Déficit aigü en vitamine B9 (folates) Défaut d’utilisation des folates  défaut de maturation Etiologies : carence latente soudainement décompensée par des besoins accrus : Sepsis, chirurgie lourde, nutrition parentérale exclusive Manifestations biologiques : Hémogramme : Thrombopénie Survenue brutale souvent sévère (< 50 G:l) ± leucopénie mais sans anémie Myélogramme : présence de mégaloblastes Traitement : Administration de folates  guérison en 5 jours Central

Principales étiologies Thrombopénies « attendues » Thrombopénies inattendues ou préoccupantes  Techniques de réanimation +++ Médicaments Situations cliniques à risque Sepsis Défaillance d’organes Traumatismes, brûlures Hémorragies importantes Instabilité hémodynamique Accès pernicieux CIVD TIH Syndrome d’activation macrophagique (SAM) Carence en folates Post-transfusionnelles Autres (microangiopathies thrombotiques)

Thrombopénie, étiologie Myélogramme réalisé chez 12/52 patients Recherche Ac anti-Plts chez 36/52 patients Chez ¼ des 52 patients au moins 2 étiologies Stéphan F Chest 1999

Thrombopénie, étiologie 121/315 patients admis > 24h avec Plts <150x109/L Etiologies systématiquement recherchées : Sepsis, CIVD, transfusion (3CG ou 3 Plasma <48h) Myélogramme, 32/121 76/121 patients au moins une étiologie, 28 fois multiples causes Sepsis, N=56 CIVD, N=27 (14 avec sepsis) TP centrale, N=11, dont HHH=4 Hémodilution post-transfusionnelle, N=5 (RBCs, N=3, Plasma, N=2) TIH certaine, N=1 (24 expositions préalables à l’héparine)

Thrombopénie en réanimation Quelques aspects pratiques

Thrombopénie en réanimation Syndrome Hémorragique Numération – Formule - Plaquettes

Hémorragie sans thrombopénie

Thrombopénie en réanimation Syndrome Hémorragique Numération - Formule - Plaquettes Confirmer la thrombopénie Traitement symptomatique du syndrome hémorragique Démarche diagnostique et traitement étiologique

Thrombopénie en réanimation Découverte systématique de la thrombopénie Numération - Formule - Plaquettes Confirmer la thrombopénie Examen clinique Syndrome hémorragique thromboses

Thrombopénies « attendues » Thrombopénies « inattendues » Démarche étiologique Clinique Terrain & comorbidités Affection aiguë Traitements médicamenteux Suppléances & équipements invasifs Coagulopathie associée D-Dimères >500 µg/L et 1 critère majeur ou 2 mineurs Thrombopénies « attendues » Sepsis, Affection aiguë Médicament hors héparines Pas d’investigation étiologique  contrôler ou supprimer la cause Thrombopénies «  inattendues » Investigations « hématologiques » +/- traitement spécifique Apprécier le risque hémorragique

Investigations « hématologiques » Démarche multidisciplinaire Bilirubine, LDH, haptoglobine, schyzocytes, créatinine Anti-HLA, Bilirubine, LDH Ferritine, LDH, triglycérides Bilan auto-immun Sérologies VHB, VHC, VIH, CMV, EBV… Myélogramme ….

Thrombopénie, évaluation du risque hémorragique Terrain, comorbidité Affection aiguë TRT médicamenteux Suppléance invasive Actes effractifs/chirurgie Coagulopathie associée Mécanisme Etiologie Intensité Risque hémorragique Dialysé chronique Polytraumatisé, hypothermie AINS, autres antiagrégants, anticoagulants CBPIA, ECOR Neurochirurgie Insuffisance hépatique Central Purpura postransfusionnel 10-50 G/L Risque thrombotique Thrombophilie constitutionnelle Sepsis Amines pressives Minirin… Cathétérisation veineuse prolongée - Périphérique TIH, SAP, MAT, CIVD > 50 G/L

Traitement substitutif hors hémorragie

SRLF : Hémorragie ou acte effractif et TP < 50 G.L-1

Question: When should platelets be transfused in the patient with severe sepsis? Recommendation In patients with severe sepsis, platelets should be administered when counts are ≤ 5000/mm3, regardless of apparent bleeding. Platelet transfusion may be considered when counts are 5,000–30,000/mm3 (5–30 × 109/L) and there is a significant risk of bleeding. Higher platelet counts (>=50,000/mm3 may be required for surgery or invasive procedures. Grade E

Conclusion Événement Fréquent Souvent banalisé par le réanimateur Surmortalité, surcroît de morbidité et surcoût Manifestations Culture du risque de l’hémorragie Sous évaluation du risque de thromboses notamment microvasculaire avec ischémie tissulaire et défaillance viscérale

Conclusion Étiologies Multiples et associées Traitement Étiologique Symptomatique Substitutif de l’accident hémorragique Préventif : évaluation du risque (Terrain, procédure, affection aiguë) Symptomatique du risque thrombotique