DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand Juin 2008 Predictive value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in severe sepsis and septic shock Critical Care Medicine 2007 Vol.35, No. 5 François VOILLET CHU Marseille DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand Juin 2008

Introduction BNP: polypeptide neurohormonal produit et sécrété par les cardiomyocytes Effet vasodilatateur, diurétique et inhibition du SRAA Découverte récente du rôle du BNP dans les phénomènes inflammatoires, dysfonction endothéliale, remaniement vasculaire Clerico and coll. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290:17-29 Levin and coll. N Engl J Med 1998; 339:321-8

Introduction Sécrété sous forme de prohormone clivée ensuite en BNP (actif) et N-terminal pro-BNP (inactif) en quantité équimolaire Elimination rénale prépondérante du NT- proBNP (1/2 vie=120 mn), Elimination enzymatique spécifique (endopeptidase) du BNP (1/2 vie=22 mn) expliquant des [ ] plasmatiques différentes

Introduction BNP et NT-proBNP: marqueurs diagnostiques d’insuffisance cardiaque et pronostiques de plusieurs maladies cardiovasculaires Doust and coll. Arch Intern Med 2004; 164:1978-84 Insuffisance rénale  taux de BNP et NT-proBNP (NT- proBNP>BNP) Jason and coll. Crit Care Med 2005; 33:2094-13 Bionda and coll. Ann Clin Lab Sci 2006;36:299-306 Avantage du NT-proBNP: stable durant échantillonnage, transport et stockage  des peptides natriurétiques au cours du sepsis, avec rôle prédictif mais études portant sur faible effectif ou population très sélectionnée

Introduction Objectif de l’étude: Evaluer la valeur prédictive du taux de NT-proBNP de la mortalité hospitalière de patients en sepsis sévère et choc septique (large population de patient non sélectionnés) (objectif principal) Evaluer les caractéristiques cliniques des patients avec taux élevé de NT-proBNP (objectif secondaire)

Matériel et Méthodes Durée: 4 mois (nov 2004 à fév 2005) 24 services de réanimation en Finlande Recherche journalière de critères de sepsis sévère/choc septique de l’American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medecine guidelines Inclusion de tous les patients porteurs d’infection prouvée ou suspectée, ≥ 2 critères de SIRS et ≥ 1 défaillance d’organe liée au sepsis dans l’étude FINNSEPSIS

Matériel et Méthodes NT-pro BNP analysé si consentement du patient ou de son représentant légal Recueil des données démographiques, hémodynamiques, utilisation d’amines, cl créatinine (Cockroft et Gault) Sévérité: APACHE II et SAPS II après 24h puis SOFA journalier PVC et PAPO monitorés si nécessaire

Matériel et Méthodes Analyse biologique Méthode statistique Prélèvements congelés analysés (analyseur Elecsys) 9 à 13 mois + tard Range de détection: 5-35 000 pg/ml Si > 35 000: dilution jusqu’à 1/10ème Méthode statistique Données non paramétriques: Test Mann-Whitney Variables qualitatives: Test de Fisher Meilleure valeur prédictive= valeur seuil de NTproBNP qui maximalise la  Se et Sp

Résultats Caractéristiques des patients 254 pts (54%) sur 470 pts de l’étude FINNSEPSIS inclus Motif d’exclusion: impossibilité d’obtenir le consentement

Comparaison de la cohorte NT proBNP et du reste de l’étude FINNSEPSIS

Résultats NT-pro BNP et Mortalité

Courbes ROC (mortalité hospitalière) AUC: 0,648 (IC 95% 0,554-0,741; p=0,002) AUC: 0,631 (IC 95% 0,549-0,712; p=0,002)

Courbe ROC mortalité en réanimation Courbe ROC mortalité à J3 0,698 (95% IC, 0,598-0,798; p<0,001) Courbe ROC mortalité à J3 0,705 (95% IC, 0,578-0,833; p<0,001) Meilleure valeur seuil de NT-proBNP à l’admission pour prédire mortalité hospitalière: 7090 pg/ml Se: 58% (95% IC, 45-69%) Sp: 66% (95% IC, 59-73%) VPP: 38% (95% IC, 29-48%) VPN: 81% (95% IC, 74-87%) Précision: 64%

Meilleure valeur seuil de NT-proBNP à H72 pour prédire mortalité hospitalière: 8948 pg/ml Se: 45% (95% IC, 30-60%) Sp: 81% (95% IC, 74-86%) VPP: 40% (95% IC, 27-54%) VPN: 84% (95% IC, 77-89%) Précision: 73%

Facteurs prédictif de mortalité hospitalière En analyse de régression univariée: âge SAPS, APACHE II, SOFA PAM la + basse dose d’adrénaline/NA la + élevée Lactates En analyse de régression multivariée: SAPS II (p<0,001) NT-proBNP à 72h (p=0,014)

Variations du taux de NT-proBNP entre l’admission et H72: Médiane (Groupe survivants): – 895 pg/ml (25e percentile et 75e : 415 et – 4261 pg/ml) Médiane (groupe non survivants): – 434 pg/ml (25e percentile et 75e : 4188 et – 5640 pg/ml) Variations du taux de NT-proBNP entre survivants et non survivants non significatives

Variables cliniques, sévérité de la maladie, dysfonction d’organe et NT-proBNP En analyse de régression univariée, facteurs ayant une effet indépendant sur [NTproBNP] à l’admission: PAPO la + élevée (p<0,001) Cl créatinine estimée (p=0,002) taux de plaquette le plus bas à J1 (p=0,03) hémoculture + (p=0,04) En analyse de régression univariée, facteurs ayant une effet indépendant sur [NTproBNP] à H12: Cl créatinine estimée (p<0,001)

Discussion NT-proBNP: facteur prédictif indépendant de mortalité hospitalière de patients en choc septique/sepsis sévère Défaillance cardiaque: contribue aux taux élevés de NT- proBNP à l’admission puis insuffisance rénale: facteur confondant des taux à H72 Brueckmann et al. Circulation 2005; 26:527-34 NT pro-BNP à J2: facteur prédictif de mortalité à J28 de sepsis sévère (11 800 pg/ml) (AUC=0,68) Roch et al. Crit Care Med 2005; 33:1001-7 NT pro-BNP H24 à H36: facteur prédictif de mortalité en réanimation de choc septique (>13 600 pg/ml)

Discussion Dans cet article: valeurs seuil plus basses Population + diversifiée? Précision des courbes ROC? NT-proBNP non prédictif de mortalité hospitalière Patient non sélectionnés Mécanisme d’élévation du NT-proBNP dans le sepsis: Dépression myocardique lié au sepsis Corrélation au LVSWI, échographie, troponine et NT pro-BNP Pas de corrrélation retrouvée dans cet article entre IC et NT- proBNP mais… pas de prise en compte du bilan entrée/sortie Berendes et al. Anesth Analg 2001; 93:676-82 Cuthbertson et al. Anaesthesia 2005; 60:16-21

Discussion Mécanisme d’élévation du NT-proBNP dans le sepsis: Dépression myocardique lié au sepsis Processus inflammatoire IL-1b et TNF  BNP in vitro IL-6  sécrétion de BNP par cardiomyocyte Stimulation adrénergique Hypoxie

Limites Patients issus de l’étude FINNSEPSIS: Pas de protocole de prise en charge hémodynamique Pas de mesures d’indices de dysfonction cardiaque au cours du sepsis Pas de quantification du remplissage vasculaire avant prélèvements biologiques Consentement éclairé et étude sans changement thérapeutique/prélèvements avec analyse génétique Pertinence de l’étude de la mortalité hospitalière Calcul de la clairance de la créatinine selon Cockcroft et patient de réanimation

Conclusion NT-proBNP prédit mortalité dans sepsis sévère et choc septique Manque de données sur implications physiopathologiques des peptides natriurétiques au cours du sepsis Est-ce que les peptides natriurétiques sont un des marqueurs de sévérité du sepsis ou jouent ils un rôle sur la dysfonction d’organe et l’hémodynamique ?