A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associatec with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression study Crit Care 2010, 38:1651-1664 Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Contexte Antibiotiques depuis 1942 (Pénicilline) Mortalité env. 50% pour choc septique et 30% pour sepsis grave

Contexte Rationnel des associations d’antibiotiques : Elargir le spectre (notamment si antibiothérapie probabiliste, non vrai si utilisation d’une nouvelle molécule à large spectre) Obtention d’une synergie d’action et bactéricidie plus rapide Diminuer émergence de souches résistantes Pas de consensus actuellement sur bénéfice combi thérapie versus monothérapie dans les sepsis. 2 méta analyses préalables à 2010. Episepsis, Intensive Care Med. 2004 Apr;30(4):580-8

Pas de bénéfice à une combi thérapie versus monothérapie Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-négative bacteraemia? A meta-analysis Pas de bénéfice à une combi thérapie versus monothérapie dans les infections à BGN 471 études : critères = bactériémie à BGN, end point : mortalité, uniquement essais en langue anglaise 17 retenues soit 3077 patients 5 études étaient des cohortes prospectives, 2 randimisées, 10 cohortes rétrospectives 2 en faveur combiT cohorte prospective), 1 en défaveur(cohorte rétrospective) et 14 sans avantage. 2 En faveur : bactériémie Pyo ou Klebsielle (42% BMR pour les klebsielles, morta après 48h : 0% si bithé , 83% monothé)

Pseudomonas aeruginosa Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-négative bacteraemia? A meta-analysis Analysis of studies done before 1990 Analysisof studies done in or after 1990 Analysis of prosectives studiesp Analysis of retrospectives studies Pas de bénéfice à la combi thérapie lors de l’analyse de ces différents sous groupes Seule analyse de sous groupe en faveur de la combi thérapie est celle analysant Pseudomonas aeruginosa Analysis of studies comparing combination anti-infective therapy with monotherapy for reducing mortality of Pseudomonas spp bacteraemia.

Pas de bénéfice de mortalité en faveur d’une combi thérapie Β lactam monotherapy versus β lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials Pas de bénéfice de mortalité en faveur d’une combi thérapie que ce soit avec la même Blacta ou une différente 64 études, 7586 patients, exclusivement essais randomisés, exclussion > 15% neutro, prémat s&évère sepsis, pneumonieou infection BGN (41), infections abdominales (11), voies uriniares tract (7), infection BGP (5). Antibiothérapie probabiliste ds 56 essais, même Blacta ds 20 essais Pas de différence toutes causes de mortalité Pas de déffiérence en terme d’émergence de résistance, augmentation de la morbidité liée aux aminosides (néphrotoxicité) BMJ 2004, 328 : 68-679

Contexte En 2010, à l ’exception de pathologies spécifiques (Endocardite infectieuse, sepsis chez les neutropéniques, infections osseuses….) pas de consensus pour l’utilisation de combi thérapie. Mais présence d’un rationnel fort lors de sepsis sévère ou choc septique. Hypothèse : Bénéfice d’une combi thérapie restreinte aux patients les plus graves (nota choc septique) ???

Matériel et méthode Sélection études randomisées et observationnelles Pas de spécificité de germe, bactériémie ou signes infections Etudes en toutes langues Combithérapie = 2 ou plus antibiotiques (dont au moins 2 appartenant à la classe Blacta/fluoroquinolones/aminosides) Critère principal de jugement = mortalité (était également accepté : défaillance d’organe quand pas de décès) Reviews : Bases de données (Cochrane, Ovid Medline, Embase…), Sigle, Google Scholar, abstracts de plusieurs conférences sur pharmacologie et antibiotiques, congres infectieux et microbiologie

Matériel et méthode Exclusions : Etudes de non infériorité Etudes comparant efficacité antibiothérapie d’une même classe Endocardites, méningites, neutropénies Aminosides en monothérapie Cultures négatives ou germe atypique (mycoplasme, légionnelle, virus…) 12 essais randomisés controlés (13 paramètres) 38 essais cohortes rétrospectifs ou études prospectives observationnelles (59 paramètres) 8504 patients, 4553 monoT et 3951 combiT

Matériel et méthode Paramètres particuliers : 2 groupes : (-> Contact avec auteur principal si données non disponibles) Choc septique ou état critique Etat non critique, sepsis sans critère de gravité Stratification de la mortalité : Mortalité < 15% (selon littérature : mortalité retrouvée dans les sepsis non graves) Mortalité entre 15 et 25% Mortalité > 25% (selon littérature : mortalité des sepsis sévères et choc septique) De plus: Extraction des donnnées quand critères d’exclusion (aminosides en monothérapie, sur absence de germe ou germe atypiques, neutropénies) 12 études avec paramètres gravités

Résultats Analyse monoT versus combiT pour réduction de mortalité ds les sepsis Déplacement de droite à gauche de l’OR avec la gravité Stratification des OR selon la mortalité sonfirme cette impression : - Qd mortalité < 15% : combi T plutot délétère - Qd mortalité > 25% : bénéfice de la combiT versus monothérapie

Résultats 8 études avec présence ou absence de choc 4 études avec séparation état critique ou non On remet bien en évidence le bénéfice de la combi T dans les groupes sévères (choc ou état critique), mais pas d’avantage de la combithérapie ds les groupes non sévères (ms pas d’effets délétères)

Résultats Dans l’optique d’examiner l’hétérogénéité et les potentielles sources de variation dans les résultats individuels, méta analyse additionnelles : Hétérogénéité retrouvée sur l’ensemble des données Méta régression mortalité : mortalité représente une large partie de cette hétérogénéité. Pas d’autres paramètres retrouvés. Méta régression de tous les paramètres avec ligne de méta régression et les 2 intervalles de confiance en pointillé Triangles = études rando, cercles : études non rando Relation entre mortalité avec combiT et risque de décès si monothérapie pour tes les paramètres Droite linéaire décroissante traduit le lien entre bénéfice de la combiT et un risque de mortalité qui s’accroit Bénéfice de combiT qd mortalité estimée > 25%, Effets délétères de la combiT si risque de mortalité < 15% On obtient le même graphique si on sépare études randomisées ou non.

Discussion La combithérapie réduit la mortalité lors de sepsis uniquement chez les patients à haut risque de décès (mortalité > 25%) Cela correspond à la population de patients en choc septique. Combithérapie pourrait même être délétère si mortalité < 15% A partir de la méta régression en dehors du risque de mortalité, aucun facteur ne semble jouer sur le bénéfice de la combithérapie. Résultats similaires que ce soit avec les études randomisées ou non

Résultats Hypothèse d’un tel bénéfice : accélérer la bactéricidie grace à la combithérapie permet de limiter le temps de choc (or littérature montre que la persistance d’un état de choc s’accompagne d’une augmentation de la mortalité) Synergie Amoxicilline + Ceftriaxone in vitro :

Discussion 2ème hypothèse : Effets immunomodulateurs du 2ème antibiotique (démontré in vitro pour macrolides ou fluoroquinolones) Mais beaucoup moins probable car les effets bénéfiques ne devraient pas se voir dans le groupe aminoside (qui n’a in vitro pas d’effets immunomodulateur) Effets délétères de la combi thérapie avec faible mortalité : Lien avec effets secondaires des antibiotiques (dont néphrotoxicité liée aux aminosides) Hypothèse d’un antagonisme entre 2 antibiotiques Différence avec les précédentes analyses : probablement liées avec une sélection non homogène (germes, antibiotiques, études différentes) Capacités à recueillir les données sur la gravité (choc septique ou état critique versus sepsis sans critère de gravité)

Limites Peu d’études randomisées à l’inclusion Un facteur confondant est difficile à exclure dans ces études Pas de données sur durée antibiothérapie et ATB initiaux Pas d’étude avec glycopeptide (exclusion SAMR) Exclusion de la bithérapie dans le cadre d’un élargissement de spectre (car cultures neg exclues) Or en réa : gravité de la pathologie et du terrain = traiter en probabiliste. Ecologie bactérienne en réanimation avec %important de BMR Mortalité Patients Association Monothérapie P Infection nosocomiale 143 32 51 0,04 Pneumonie 28 35 88 0,033 Sepsis sévère 49 47 92 0,016 Sepsis peu sévère 137 19 29 NS TOTAL 186 27 0,023 Hilf, Am J med, 1989, 87 : 540-46

Limites Crit care med 2007, Garnachon-Montero J : 183 PAVM à Pseudomonas aeruginosa Antibiothérapie probabiliste initiale : Lors de bithérapie : 90,5% (soit 105/116) Lors de monothérapie 56,7% (soit 38/67) P< 0,0001 Variables associées de facon indépendante à la mortalité

Recommandations Combithérapie recommandée : Pas d’association si : Nécessité élargissement spectre en probabiliste Difficulté d’action des antibiotiques (faible pénétration tissulaire, chir incomplète) ATB à fort pouvoir de sélection de mutants résistants Pas d’association si : Monothérapie avec molécule à large spectre Bactérie connue ou avec CMI basse. A l’exception des endocardites infectieuses, Infections osseuses et abcès COMBITHERAPIE INITIALE ET COURTE

Recommandations Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004;30:536–55. SFAR 2007 «  prescrire dans les trois heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre » «  La précocité et la qualité (caractère adapté) de l’antibiothérapie initiale sont des éléments majeurs du pronostic des états septiques graves » « Préférer une combithérapie pour les infections à Pseudomonas aeruginosa » «  Combithérapie pour les neutropénies avec sepsis sévère »

Recommandations Lors de pneumopathie communautaire : Association d’antibiotiques administrées par voie intraveineux : amoxicilline acide clavulanique (2g/8h) ou céfotaxime (2g/8h) ou céftraxone (2g/j) + érythromycine (1g/8h) ou ofloxacine (200x2) ou lévofloxacine (500x2) Lors d’IU communautaire grave : Bithérapie dans les formes graves avec hypotension : C3G + fluoroquinolones ou aminoside (netilmicine ou gentamicine) SFAR 2004 AU TOTAL : Recommandations pour bithérapie initiale mais déescalade thérapeutique pour monothérapie avec spectre plus étroit dès obtention antibiogramme PNP communautaire : En cas d’allergie prouvée à la famille des pénicillines et aux C3G : glycopeptide + ofloxacine • Risque de P.aeruginosa (AtbTT fréquente, DDB, corticothérapie au long court) : bêtalactamine antipseudomonas + ciprofloxacine (400 mg/8h) IU communaitaire : Fluoroquinolones + aminoside en cas d’allergie aux bêtalactamines Pendant la grossesse : les fluoroquinolones sont contre-indiquées; amoxicilline-acide clavulanique + aminoside (surtout si entérocoque)

Conclusion Première méta analyse démontrant : - Bénéfices d’une combithérapie lors de sepsis grave, quel que soit le germe et le type d’infection en cause, après identification du germe. Pas d’avancée dans le cadre des combithérapies en probabiliste pour obtenir un spectre plus large. Les recommandations actuelles préconisaient déjà une combithérapie en cas de sepsis avec critère de gravité en probabiliste. Combithérapie à maintenir après identification du germe pour la population de choc septique ou sepsis grave ??