Rémy Barel Service de Réanimation Médicale Nice Insuffisance surrénalienne relative dans le choc septique Bases physiopathologiques Rémy Barel Service de Réanimation Médicale Nice

Mr X. Choc septique à point de départ Y Prise en charge classique : remplissage vasculaire catécholamines adaptées débit cardiaque antibiothérapie Depuis PEU : corticothérapie : Hémisuccinate d ’hydrocortisone 200 à 300 mg / j 5 à 7 jours après réalisation d ’un test au synacthène

Fonction surrénalienne Introduction

Axe neuro-endocrine Hypothalamus Ante-hypophyse Surrénales Post-hypophyse AVP CRF ADH ACTH Cortisol Veine portale hypophysaire Axe Hypothalamo-hypophyso-surrénalien : CRF Corticotropin-Releasing Factor ACTH Adrenocorticotropin Cortisol

Effet physiologique du cortisol Régulation de la réaction inflammatoire lors de la défense de l ’hôte contre une agression. Limiter « l ’over-shoot »   Notion de communication bidirectionnelle entre axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et système immunologique. Besedovsky, 1967 Munck, 1984

Fonction surrénalienne et sepsis

Insuffisance surrénalienne absolue en dehors du sepsis Définition : Cortisolèmie < 30 mg/l Absence de réponse au test au Synacthène immédiat : cortisolémie, 60 mn après injection < 200 mg/l

Insuffisance surrénalienne absolue dans les états septiques Quelle définition ?

Hypercortisolèmie et sepsis Fréquente Multifactorielle : activation de l'axe adréno-hypophysaire rupture du rythme circadien du cortisol augmentation de la demi-vie du cortisol : réduction de la dégradation hépatique diminution de la liaison à la transcortine diminution de l'extraction sanguine du cortisol

Définition arbitraire Pour certains auteurs : Niveau inapproprié Cortisolèmie < 150 mg/l Cortisolèmie < 180 mg/l Chernow, Arch Intern Med, 1987 Streeten, Lancet, 1999 Quelle est la valeur d ’une cortisolèmie > 150 mg/l ? ou Production adaptée aux besoins ? Défaut d ’élimination du cortisol ?

Notion d ’Insuffisance Surrénalienne Relative (ISR) Définition : Réponse inadéquate à un test au Synacthène ® indépendamment de la cortisolèmie de base. En pratique : Test au Synacthène immédiat ® 250 mg Mesure du Dcortisol = Cortisol t60 mn - Cortisol t0 Réponse adéquate = Dcortisol > à 90 mg/l

Incidence de l ’ISR

Valeur pronostique de l ’ISR

Analyse de survie Groupe 1 1 Groupe 2 2 3 Groupe 3 Cortisolémie  340 ng/ml et DCortisol  90 ng/ml. ,8 1 Groupe 2 ,6 Cortisolémie  340 ng/ml et DCortisol  90 ng/ml ou Cortisolémie > 340 ng/ml et DCortisol > 90 ng/ml. Probabilité de survie (%) 2 ,4 3 ,2 Groupe 3 Cortisolémie > 340 ng/ml et DCortisol  90 ng/ml. 5 10 15 20 25 30 Survie en jours Analyse de survie en fonction de la cortisolémie de base et du DCortisol Annane, JAMA, 2000

Corticothérapie et choc septique Vers un renouveau ?

Conclusion : - Inefficace - Délétère Méta-analyse - 9 études de bonne qualité - 1 étude en faveur - Mortalité : RR = 1.13 - Surinfection : RR = 0.92 - Hémorragie digestive : RR = 1.17 Conclusion : - Inefficace - Délétère Cronin, Crit Care Med 1995

Oui, mais …. Corticothérapie type « assaut cortisonique » : - Forte posologie - Courte durée

Substitution du déficit surrénalien Corticothérapie supra-physiologique Substitution du déficit surrénalien

Suite logique ISR Incidence de 40 à 75 % dans le choc septique Surmortalité Corticothérapie substitutive

Corticothérapie Supra-physiologique Traitement d ’une insuffisance surrénalienne : Hémisuccinate d ’hydrocortisone Posologie : 200 à 300 mg / j Durée : 5 à 7 jrs Intérêt d ’un minéralocorticoïde ?

Résultats - Effet hémodynamique - Amélioration du pronostic

Effet hémodynamique (1) - 41 pts en choc septique - Catécholamines depuis + 48 h - Randomisée vs placebo - HSHC 300 mg/j pdt 5 jrs - Déchoquage à 7 jrs : 68 % (Cs) vs 21 % (placebo) (p = 0.007) Bollaert, Crit Care Med, 1998

Effet hémodynamique (2) - 40 pts en choc septique - Débit cardiaque > 4 l/mn - Randomisée vs placebo - HSHC 100 mg/j + 0.18 mg/Kg/h - Durée : 6 jrs - Déchoquage : 90 % (Cs) vs 80 % (placebo) 2 jours (Cs) vs 7 jours (placebo) Briegel, Crit Care Med, 1999

Amélioration de la survie (1) Mortalité à 28 jrs : 32 % (Cs) vs 63 % (Pl) (p = 0.091) Surinfection = NS Hémorragie digestive = NS Absence de corrélation à la présence d ’une ISR Bollaert, Crit Care Med, 1998

Amélioration de la survie (2) Etude multicentrique (19), randomisée vs placebo HSHC 50 mg x 4 / j + fludrocortisone 50 mg / j pdt 7 jrs End point : survie à 28 jrs selon la présence d ’une ISR Inclusion : 300 patients Annane, JAMA, 2002

Amélioration de la survie (3) Conclusion : Amélioration significative de la survie dans le groupe avec ISR.

Physiopathologie de l ’ISR (1) Lésions ischémiques des surrénales ? Peu probable. Inhibition de l ’axe hypothalamo-hypophysaire ? Peu probable car sur-stimulation de l ’Axe HH par cytokines. Diminution de la réponse surrénalienne à l ’ACTH ? Inhibition de la synthèse surrénalienne du cortisol ? Inhibition par des substances circulantes

Physiopathologie de l ’ISR (2) Mécanisme humoral très probable : inhibition de la synthèse de corticostérone en réponse à l ’ACTH de cellules incubées avec du plasma de rat en choc septique. Inhibition au niveau de la cellule surrénalienne : défaut d ’utilisation du cholestérol pour la synthèse de la pregnenolone. Catalano, Arch Surg, 1984

En conclusion Indication la mieux établie : choc septique avec ISR : amélioration hémodynamique plus rapide. amélioration du pronostic (1 pt sauvé / 7 traités).