Infections fungiques : reste-t-il encore une place pour l ampho B ? OUI Cédric Delzanno / Norbert Mayaud DESC de réanimation médicale Nice, Juin 2007

Un peu d histoire Utilisée depuis 1959 sous la forme : ampho B deoxycholate (AmBD) utilisation sur la base d études ouvertes non comparatives mais, à cette période : pas beaucoup dalternatives spectre d activité très large mais toxicité notamment rénale (IRA, hypokaliémie) Fungizone for infusion [package insert] New York:Squibb 1959

Néphrotoxicité : 15% pour certains 30% pour dautres Cette toxicité est dose dépendante (0,5 mg/kg/j) Butler, Ann Intern Med 1964 Augmentation du risque si diurétiques associés ou IR préexistante Bates, Kidney Int 2001 Diminution de la néphrotoxicité si perfusion lente (24H) Bates, Clin Infect Dis 2001 Wingard, Clin Infect Dis 1999 Pathak, Clin Infect Dis 1998 Eriksson, Br Med J 2001 Speich, Swiss Med Wkly 2002

Depuis qq années : nouveautés Les formes lipidiques de l amB les nouveaux azolés : voriconazole la caspofungine - spectre d activité / amBD ? - efficacité / amBD? - toxicité / amBD ? - coût / amBD ?

Spectre dactivité

Efficacité / tolérance

Les formes lipidiques de l amB Pourquoi ? Diminution de la toxicité de l ampho B en conservant la même efficacité 3 molécules : AmB lipid complex (Abelcet), Liposomal AmB (Ambisome), AmB colloidal dispersion (Amphotec) nombreuses études démontrant leur efficacité et leur plus faible toxicité notamment rénale

Prentice, BJ Heamatol 98 LamB / AmBD ouvert neutro fébrile338LamB3% / 12% White, Clin Infect Dis 98 ABCD / AmBD Db aveugle neutro fébrile213idem0% / 54 % Walsh, NEJM 99 LamB / AmBD Db aveugle neutro fébrile687idem19% / 34% Johnson, Arch In Med 02 LamB / AmBD Db aveugle SIDA / histoplasm 81LamB9% / 53% Bowden, Clin Infect Dis 02 ABCD / AmBD Db aveugle aspergillose174idem12% / 38% ETUDES RANDOMISEES

Kidney 0,1Х 0,2Х 0,2Х Groll, J Infect Dis 2000 Avec concentration sérique supérieure (10-30 vs 1,2-2 en mg/l) Janknegt, Clin Pharmacokinet 1992

Le fait de mettre lamphotéricine B dans une solution lipidique (IL 20%) diminue la néphrotoxicité et diminue les couts Mais incompatibilité avec formation dagglomérats damphotéricine B et risque dembolie pulmonaire Sorkine, Crit Care Med 1996 Cleary, Ann Pharmacother 1996 Trissel, Am J Health-Syst Pharm 1995 Salama, Can J Infect Dis 1997

Caspofungine vs amBD Candidoses oesophagiennes : –128 patients, étude de non infériorité –CASPO NON INFERIEURE A LAmB –toxicité rénale : 24% amB vs 4 à 7% caspo Candidoses invasives : –239 patients, étude de non infériorité –CASPO NON INFERIEURE A LAmB –pas de différence de mortalité (34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB) (p=0,54) –toxicité rénale : 23% amB vs 4% caspo Villanueva, CID 2001 Mora-Duarte, NEJM 2002

PAS DE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE Réponses favorables au traitement

3,7% vs 22,6% Élévation créatinine

Caspofungine vs LamB Neutropénies fébriles 1095 patients, étude de non infériorité PAS DE SUPERIORITE DE LA CASPOFUNGINE toxicité rénale : 5,5% LamB vs 1,2% caspo (NS) Walsh, NEJM 2004

Voriconazole vs amBD Aspergillose invasive : –277 patients, étude de non infériorité Herbrecht, NEJM ,8% 31,6%

J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58% Hazard ratio = % CI (0.40, 0.89)

NEPHROTOXICITE 2 19

Toxicité rénale du voriconazole IV En cas de clairance de la créatinine < 50 mL/min Rôle de l accumulation du véhicule intraveineux : le SBECD (sulfobutyle éther beta- cyclodextrine de sodium) Donc privilégier la forme orale (qui est par ailleurs moins chère!)

Neutropénies fébriles : –837 patients, étude non infériorité –voriconazole vs LamB –PAS DE DIFFERENCE D EFFICACITE : 26 vs 30,6% Candidémies chez des non neutropéniques : –422 patients (vorico ou amB suivi de fluconazole) –EFFICACITE IDENTIQUE –toxicité rénale : 21% amB vs 8% vorico Kullberg, The Lancet 2005 Walsh, NEJM 2002

Les coûts

Ces nouvelles molécules sont très chères +++ –amB lipidique : plus de 300 euros/jour –amB liposomale : plus de 500 euros/jour –voriconazole IV : plus de 300 euros/jour –caspofungine : plus de 500 euros/jour Alors que l amBD (Fungyzone) : –environ 10 à 15 euros par jour

Conférence de consensus 2004

SRLF 07

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L amBD conserve donc ses indications chez des sujets avec une fonction rénale normale, peu à risque d IRA et chez les neutropéniques ne recevant pas plus de 2 autres médicaments néphrotoxiques importance de la surveillance de la fonction rénale sous traitement En cas dinsuffisance rénale ou de risque rénal : place des formes lipidiques damB Risque de développement de résistance ?