Acidoses métaboliques aux anti-rétroviraux Cécilia Rodriguez, Assistante sp., Béziers DESC 1ère année

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI HAART (highly active antiretroviral therapy) Diminution de la mortalité, et de la morbidité Chute du nombre d’infections opportunistes Diminution du nombre d’hospitalisations classiques

Définitions et Incidences v Acidose lactique « NALA » (nucleoside-associated LA) Elévation lactates > 5 mmol/l - Bicarbonate < 20 3,9 °/¥ patients/an (Perth) Susceptibilité féminine, BMI + haut v Hyperlactatémie Elévation lactates 2 à 5 mmol/l 14,5 °/¥ /an San Diego 9,7 °/¥ /an Perth Asymptomatique Lipodystrophie

Toxicité Mitochondriale : Physiopathologie Inhibition de l’ ADN polymérase g par les analogues nucléosidiques: inhibition de synthèse d’ADN mitochondrial Altération de la phosphorylation oxydative altérations qualitatives de l’ADNmitochondrial lésions induites par le stress oxydatif, production d’espèces réactives de l’oxygène au niveau mitochondrial

Quand rechercher une hyperlactatémie ? devant l’existence d’au moins 1 des signes suivants: asthénie, fatigabilité dyspnée à l’effort, polypnée amaigrissement inexpliqué nausées, vomissements, douleurs abdominales tachycardie vertiges douleurs, crampes des membres inférieurs cytolyse hépatique signes anormaux malgré traitement ARV efficace ++ présence simultanée ou dans les antécédents de myopathie, neuropathie, pancréatite

Pathologies associées à un dysfonctionnement mitochondrial au cours de l’infection par le VIH Musculaires: -myopathies (ZDV): F. rouges en lambeaux -cardiomyopathie Neurologiques: polyneuropathie (d4T, ddI, ddC) Hépatiques: stéatose macro/micro vacuolaire(ZDV, ddI, d4T) Pancréatiques: pancréatite (d4T, ddI) Métaboliques: acidoses lactiques (d4T, ddI, ddC) Hyperlactatémies Lipodystrophies Toxicité médullaire (ZDV, ddC, ddI, d4T) Néphropathies (adefovir) Atteintes néonatales (ZDV, 3TC)

Arguments en faveur d’une atteinte mitochondriale a) Antécédents de myosite à l’AZT , pancréatite , neuropathie périphérique axonale , pourraient résulter d’une toxicité mitochondriale b) La stéatose résulterait d’une toxicité mitochondriale c) Résultat des EFR : élévation des rapports lactate/pyruvate témoigne d’un déficit de la phosphorylation oxydative d) Etudes en microscopie électronique : accumulation de mitochondries anormales e) Effondrement du complexe IV mitochondrial f) Similarités avec les cas de dysfonctionnement mitochondrial chez 8 enfants séronégatifs, nés de mères séropositives 5/8 : élévation persistante des lactates > 2,5 mmol/l

Elévation moyenne de la concentration en lactates veineux au cours du temps sous traitement

ACIDOSES LACTIQUES : TRAITEMENTS arrêt du traitement antirétroviral +++ éviter les apports glucidiques (hydratation:SSI) TT symptomatique: HCO3-, VM NNRTI/IP cofacteurs vitaminiques mitochondriaux,anti-oxydants: thiamine (vitamine B1) 1g/24h IV pyridoxine (vitamine B6) 500 mg/24h IV nicotinamide (vitamine PP) 500 mg/jour IV carnitine (LEVOCARNIL) 200 mg/kg/jour IV coenzyme Q (IUVACOR) 100 puis 50 mgX3/24h PO (ATU) riboflavine (vitamine B2) 50 mg/24h PO vitamine C 1g/24h PO vitamine E (TOCO 500) 500 mg/24h PO

HYPERLACTATÉMIES : TRAITEMENTS (lactates 2 à 5 mmol/L) Plusieurs alternatives à évaluer, décision cas par cas suivant les données cliniques, virologiques et immunitaires poursuite du même traitement sous vitaminothérapie, antioxydants et surveillance switch du D4T arrêt de tous les analogues nucléosidiques et traitement par 1NNRTI + 2 IP arrêt programmé de traitement

Severe Nucleoside-associated Lactic Acidosis in Human Immunodeficiency Virus –Infected Patiens: 12 cases and Review of the literature Falco, CID 02

En analyse multi variée: [Lactates] >10mM (OR=13,23 IC95%2,96 –59,25) Cofacteurs anti –oxydants (0R=0,17% IC 0,04-0,73)

Conclusion Hyperlactatemie : 8-18.3% des patients infectés par le HIV sous NRTI Acidose lactique Mortalité: 57 %, à 33% dans l’étude Amaigrissement, dyspnée récente : Savoir y penser Survenue après 1 mois jusqu’à 24 mois de l’introduction des INTI