Prise en charge des microangiopathies thrombotiques Vincent BRUNOT Interne néphrologie - Montpellier DESC réanimation médicale, Grenoble 2011

Les microangiopathies thrombotiques MAT : un syndrome anathomo- clinique associant : Des lésions histologiques : la MAT Des signes clinico-biologique : Anémie hémolytique mécanique Thrombopénie périphérique de consommation Présence de thrombi au niveau des artérioles terminales et des capillaires peut toucher tous les organes REIN : SHU CERVEAU : PTT Dysfonction d’organe

Représentation schématique de l’ensemble des MAT PTT Greffe de moelle CIVD Vascularite Cancers métastatiques SHU post diarrhée Mutation du facteur H, I, MCP Autres : Grossesse, Médicaments Infections, VIH, HTA maligne Agrégats plaquettaires FvW et/ou fibrine Lésions endothéliales Micro thromboses Microangiopathie thrombotique Thrombopénie, anémie hémolytique, dysfonction d’organe d’après Tsai, JASN 2003

Les MAT : quatres mécanismes LESIONS ENDOTHELIALES Shigatoxines Déficit en ADAMTS 13 SHU typique post diarrhée Purpura thrombotique thrombocytopénique Anomalie de la régulation de la voie alterne du complément Origine inconnue VIH, Cancer, ACN, grossesse, LED, sclérodermie, HTA maligne SHU atypique

SHU typique 961 cas entre 1996 et 2006 Tarr, lancet 2005 King, Bull Epidemiol Hebdo 2009 961 cas entre 1996 et 2006 Première cause d’insuffisance rénale aigüe de l’enfant Colite infectieuse : Escherichia coli producteurs de Shiga-toxines Diarrhée : 2 à 12 jours après la contamination alimentaire sanglante dans 90% des cas Abdomen très douloureux Exposition / facteurs de risque viande hachée : 62% (dont 2/3 peu cuite) fromage au lait cru 15% contact avec animaux de ferme 21% Baignade 21% Diarrhée entourage – famille 29% – collectivité 6%

SHU typique Diag + : Coproculture ou détection des toxines (PCR), sérologie 96% de forme sporadique 80% : enfants de moins de 5 ans 51% des cas en France entre juin et septembre. King, Bull Epidemiol Hebdo 2009 Le risque pour un enfant de 10 ans ayant une infection à E. coli O157:H7 de développer un SHU est de 15% Tarr, lancet 2005

SHU typique post infectieux : physiopathologie Ischémie tissulaire Préférentiellement rénal EER : 2/3 des enfants

SHU atypique 10% des cas de SHU Mortalité 25% Touche enfant et adulte Cas Sporadiques et Familiaux Récidive fréquente Dysfonction du système du complément : Facteur H (CFH) Cofacteur membranaire (MCP / CD46) Facteur I (CFI) C3 Facteur B (CFB) Facteur déclenchant  Agression de l’endothélium  activation des cellules endothéliales  déclenchement de la coagulation Absence de régulation de la voie alterne du complément Caprioli, Blood 2006 Sellier-leclerc , J Am Soc Nephrol 2007 Noris, NEJM 2009

Noris, NEJM 2009

Pronostic du SHU atypique

Purpura thrombotique thrombocytopénique Moschkowitz E. Acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaires: an undescibed disease. Arch Intern Med 1925; 36:789-93 Premier cas décrit en 1924 par Moschkowitz Jeune femme de 16 ans Meurt en 15 jours Anémie importante Fièvre Puis hémiplégie et coma Histologie : thromboses multiples des petits vaisseaux de très nombreux organes profonds

Purpura thrombotique thrombocytopénique Début brutal Trois femmes pour un homme (premier cas rapporté masculin en 1946) Incidence : 4 cas par million d’habitants et par an Dans sa forme typique, le PTT associe cinq signes principaux : Fièvre : 59 à 98 % des cas manifestations neurologiques : 84 à 92 % des cas ; 20% crise convulsive ; atteinte fugace et fluctuante insuffisance rénale : 50 % des cas, modérée sauf si néphropathie sous jacente, Pu et Hu anémie hémolytique mécanique thrombopénie périphérique Tous les organes peuvent être touchés : cardiaque, pulmonaire, digestive, syndrome hémorragique, pancréatite… Coppo, EMC hématologie 2005

Purpura thrombotique thrombocytopénique Un PTT doit être systématiquement évoqué devant : Un antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune AAN Rechercher une infection Anémie hémolytique mécanique : Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés Thrombopénie périphérique Défaillance d’organe : neurologique +++ Coppo, EMC hématologie 2005

Purpura thrombotique thrombocytopénique une MAT doit être systématiquement évoqué devant : Anémie hémolytique mécanique : Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie, schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés Thrombopénie périphérique Défaillance d’organe le plus souvent neurologique et/ou rénale PTT / SHU ? Coppo, EMC hématologie 2005

Purpura thrombotique thrombocytopénique Coppo, EMC hématologie 2005 Anapath : occlusion capillaire par thrombis plaquettaires riches en facteur de willebrand. Pas de nécrose, ni vasculite ni infiltrat inflammatoire perivasculaire Accumulation de mégamultimères de FvW chez les patients atteints de PTT

Purpura thrombotique thrombocytopénique Moake, NEJM 2002

Purpura thrombotique thrombocytopénique Le PTT non familial est dû à un inhibiteur de la protéase du fvW. La forme familiale semble être causée par une carence constitutionnelle de la protéase. Les patients atteints d’un SHU n'ont pas d’anomalie (Furlan, NEJM 1998) Des anticorps inhibiteurs de la protéase du FvW sont présents chez de nombreux patients avec un PTT (Tsai, NEJM 1998) ADAMTS13 ( A Desintegrin And Metalloprotéase with ThromboSpondin-13 motifs ) métalloprotéinase clivant les multimères de FvW de très haut poids moléculaire

Purpura thrombotique thrombocytopénique Activation endothéliale (infectieuse+++) libération de mégamultimeres FvW par les cellules endothéliales en l’absence d’ADAMST 13 formation de microthrombis Lämmle, J Thrombo Haemost, 2005

Purpura thrombotique thrombocytopénique La prévalence des Ac anti ADAMTS13 est beaucoup plus faible dans les formes secondaires de PTT (grossesse, infections, maladies auto- immunes et de l'utilisation de médicaments comme la ticlopidine et clopidogrel) Les PTT idiopathiques médiés par les anticorps sont moins sévères, que les formes secondaires mais le risque de récidive de la maladie est plus élevé Jusqu'à 40% des patients atteints de PTT récidivent le risque de récidive est plus élevé chez les patients présentant un déficit en ADAMTS13 grave ou des auto-anticorps anti- ADAMTS13 persistant après rémission Zheng, Blood 2004 et Hovinga, Blood 2010

Purpura thrombotique thrombocytopénique De nombreux travaux ont rapporté une association entre la survenue d’un épisode de PTT et un processus infectieux suggérant que des antigènes infectieux pourraient jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie. Différents agents infectieux identifiés à la phase aiguë du PTT, ou dans les jours qui précèdent : Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia mooseri, Borrelia burgdorferi, Bartonella, Ehrlichia, Leptospira, les Herpesviridae Cryptococcus neoformans. Coppo, EMC hématologie 2005

Faire les recherches d’un déficit en ADAMTS 13 et exploration de la voie alterne du complément au moindre doute Coppo, EMC hématologie 2005

Prise en charge thérapeutique

Objectif du traitement : PTT: Eliminer les multimères de fvW Supplémenter en ADAMTS 13 Éliminer les anticorps anti-ADAMTS 13 SHU atypique: Apport de facteur H, I, co-facteur menbranaire CD46 Éliminer les auto anticorps anti facteur H SHU typique de l’enfant : traitement purement symptomatique

Traitement PLASMATHERAPIE URGENCE THERAPEUTIQUE +++ Peirera et al. Ann Hematol 1995 : étude rétrospective sur 32 patients avec PTT ou SHU. A permis une amélioration nette du pronostic Survie de 10% (271 cas de PTT) en 1966 (Amorosie et al. Medicine 1966) Survie de 91% en 1991 (Bell et al. NEJM 1991) Survie de 65% en réanimation (Pene, ICM 2005) Indiquée dans toutes les MAT sauf le SHU typique de l’enfant (traitement symptomatique), l’HTA maligne (contrôle tensionel), HELLP (extraction fœtale)

L’apport de plasma PFC riche : 30mL/Kg/j en ADAMTS13 co facteurs de la voie alterne du complément (Bymes, NEJM 1977) 30mL/Kg/j La quantité de plasma limitée par la tolérance de l’hypervolémie

Les échanges plasmatiques EP>PFC Rock, NEJM 1991: 102 patients avec PTT (51/51) Réponse initiale meilleure dans le bras EP Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP Les patients du groupe EP ont reçu trois fois plus de plasma que le groupe transfusion de plasma Rock, NEJM 1991 Pene, Intensive Care med 2005 Ariceta, Pediatr Nephrol 2009 Michael, Am J Kidney Dis 2009

Réponse initiale meilleure dans le bras EP Rock, NEJM 1991

Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP Rock, NEJM 1991

En réanimation : Pene, ICM 2005 Tostivint, NDT 2002 : étude rétrospective entre 1990 et 1998 (soins intensif néphrologie), 55 SHU de l’adulte Présentation clinique Nb. (%) Fièvre 15 (27%) HTA maligne 12 (21%) Atteinte neurologique centrale 25 (45%) Hémodialyse 22(40%) Ventilation mécanique Infection dans 50% des cas Prévalence 0,35% (112 MAT) Mortalité 35%

Les échanges plasmatiques en pratique Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003 En urgence dans les MAT Par filtration ou centrifugation Soluté de substitution : PLASMA Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé Plasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) non disponible en France 1 volume plasmatique par jour : Réglette de calcul du volume plasmatique Calcul : sang total = 7% du poids corporel et plasma = 55% du sang total donc vol. plam. = 3.85% du poids ( 38 ml/kg) En pratique : 30mL/Kg/j forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j

Les échanges plasmatiques en pratique Allford, Br J Haematol 2003 Smith,Transfusion 2003 Séances quotidienne jusqu’à rémission Plaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N 7 à 9 jours nécessaires en général Au moins 7 jours Puis une séance tous les 2 à 3 jours pendant deux semaines Parfois des périodes de 1 à 3 mois sont nécessaires Relais par infusion de plasma

Complications des EP Howard, transfusion 2006 28 % de complication majeure Septicémie Thrombose cathéter Hémo pneumothorax

Les corticoïdes Prednisone : 1mg/Kg jusqu’à rémission puis décroissance progressive Bolus ? Retenu dans les recommandations anglaises et américaines Allford, Br J Haematol 2003 et Smith,Transfusion 2003 Bell, NEJM 1991 : 108 patients PTT / SHU : prednisone ± EP (78 p) Prednisone efficace chez 30 patients / 108 Survie 91% > étude de Rock, NEJM 1991 80% de survie Mais Michael, AJKD 2009 :

PTT / SHU réfractaires Réponse lente ou pas de réponse après 7 jours d’EP Intensification des EP : 2 échanges/J ; Nguyen, transfusion 2006 Bénéfice pas clairement démontré Intensification de l’immunosuppression : Rituximab : Blood 2001 Vincristine : JAMA 1982 Splénectomie : NEJM 1956

Les immunosuppresseurs MAT réfractaires et rechute Vincristine: 1.4 mg/m2 (up to 2 mg total dose) Rituximab: anticorps monoclonal anti CD20. Injection de 375mg/m2 hebdomadaire pendant 4 semaines. Gutterman, JAMA, 1982 Durand, Lancet 1992 Welborn, Am J Haematol 1990 Ferrara, Ann Haematol 2002 Alyssa, transfusion 2005 Chemnitz, Am J hematol 2002 Gutterman, Blood Cells Mol 2002 Zheng, Ann Intern Med 2003

Les autres traitements Anti agrégant plaquettaire : sans intérêt Michael, AJKD 2009 Splénectomie Immunoglobulines polyvalentes. (rôle délétère à la phase initiale) Centurioni, Haematologica 1995 et Dervenoulas, acta Hematol. 2001 Contre-indication des concentrés plaquettaires aggravent le processus thrombotique donc le risque de décès sauf si saignement majeur Mais Swisher, tranfusion 2009

1) Penser au diagnostic 2) Faire les dosages Dosage ADAMTS13 et recherche anomalie de la voie alterne du complément 3) Débuter les EP RITUXIMAB

MERCI