ÉVALUATION DE LA FONCTION RÉNALE K Klouche Réanimation Médicale. CHU Lapeyronie. Montpellier

Pourquoi estimer la fonction rénale en réanimation? diagnostiquer une IR évaluer de façon précise la fonction rénale antérieure apprécier la sévérité de l’atteinte rénale en cas d’IRC prise en charge thérapeutique (indication de la dialyse) adaptation de certains tts: AB, Cytotoxiques, Iode population ciblée: DS, IC isc, HTA, comorbidités dépistage précoce dysfonction rénale aiguë

Fonctions rénales Rein endocrine Rein excréteur Métabolisme interne EPO 1-25 OH2 D3 SRA PG Vasop PTH Catab pept Rein endocrine Rein excréteur Métabolisme interne H2O Na HCO3 K PO4 Ca Homéostasie "milieu intérieur" Toxines urémiques urée, créatinine… H Urines Alimentation Métabolisme

LA FONCTION RENALE Glomérule T prox Anse de H T cont. Distal filtration glomérulaire T prox réabs 100% glucose, aa 70% eau, Na, Ph, bic endocytose des prot. Filtrées Anse de H finalisation réabs. Prox pour ajuster débit d’eau, Na+, Ca+ +, Mg+ + délivrés au TD initiation du gradient osmotique K+, NH4+ T cont. Distal réab. quantit. Faible (<10%) et qualit. Importante ajustement du bilan T collecteur site majeur de l’excrétion hydrique, K+ de la sécrétion acide distale

Comment estimer la fonction rénale? mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) mesure du flux plasmatique rénal: (FSR=FPR/1-hte) p-aminohippurate, I*hippuran, Mag 3: 650-600 ml/mn/1.73 m2 évaluation des fonctions tubulaires pouvoir de réabsorption proximale pouvoir de [ ] dilution des urines pouvoir d’acidification des urines évaluation des fonctions tubulaires dans l’IRA atteinte fonc.: EF Na+, urée, ac urique, doppler AR… atteinte tubulaire: b2 microgl, lysozomeu, amylase, RBP biomarqueurs précoces: enz. Bb: NAbG, KIM1, NGAL, IL18,NHE3 évaluation d’une protéinurie ratio albumine/créatinine ou sur 24 h glom ou tub sélective: IgG/transferrine

Estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) variabilité biologique du DFG régime alimentaire, exercice, posture variation de la PA et drogues antihypertensives grossesse VEC contrôle glycémique DS IRA/IRC mesure indirecte par la Clu d’une substance endogène (produite à taux constant) ou exogène exclusivement filtrée par le glomérule. Inuline, Iohexol, iothalamate, 99TcDTPA approche estimée très imparfaite par la mesure de la créatinine plasmatique et équations dérivées la mesure de la cystatine c plasmatique et équations dérivées

la créatinine plasmatique produit de dégradation du métabolisme musculaire filtrée mais aussi sécrétée par le tubule dépend DFG âge sexe taille, poids, masses musculaires régime alimentaire drogues méthode de mesure

Muscle Rein Taux de production [Créatininémie] = Taux d’élimination (10 000 µm/min) Taux de production [Créatininémie] = Taux d’élimination (100 µm/ml) Rein (100 ml/min)

DFG Déterminants de la créatinine plasmatique Génération de créatinine Filtration Glomérulaire

DFG Déterminants de la créatinine plasmatique Filtration Glomérulaire Rhabdomyolyse Hypercatabolisme Masse musculaire Neuro-musculaire Dénutrition Age, sexe Régime Volume de distribution DFG Filtration Glomérulaire DFG drogues: cimetidine, bactrim Cirrhose, S neph, hypoAlb

VARIATION DE LA CRÉATININE ET ÂGE

Créatinine : le danger des valeurs seuils Un DFG de 60 ml/min/m2 correspond à : 88,4 µM non-african-american-female 60 y.o. 99 µM african-american-female 60 y.o. 114 µM non-african-american-male 60 y.o. 135 µM african-american-male 60 y.o. Levey et al. Kidney Int 2005; 67: 2089-2100

METHODES de MESURE de LA CREATININEMIE Colorimétrique/Jaffé/Picrate Alkaline interférences avec proteines (15-25%), glucose, acétoacétate pyruvate, ac; ascorbique Jaffé compensé (20mmol/l) Enzymatique moins d’interférences ? HPLC IDMS: méthode de référence (DS<0.3%)

Variabilité de la mesure de la créatinine en fonction des méthodes 30 25 Overall (n=17) Colorimetric (n=9) 20 Enzymatic (n=4) CV (%) 15 10 5 40 80 120 160 200 240 280 320 360 400 Mean creatinine [µM] Séronie-Vivien et « Groupe Créat », Clin Chem Lab Med 2005

« Transférabilité » des résultats interlaboratoires : le contrôle de qualité national Creatinine « moyenne » : 36 µM Résultats Février 2008 Creatinine « moyenne » : 77 µM 39 46 53 60 67 88 81 74 95 102 Résultats Novembre 2008

Cas ou la créatinine ne peut être utilisée Lewey et al. (KDIGO), Kidney Int., 2005

Clairance de la créatinine Estimation du DFG par les équations dérivées de la créatinine plasmatique Clairance de la créatinine recueil urinaire, sécrétion tubulaire et drogues Clairance moyenne urée et créatinine Équations dérivées de la créatinine ss collection urinaire (ethnie, âge, poids, sexe, taille et poids) Schwartz (pédiatrie) Cockroft et Gault MDRD

DFG et clairance de la créatinine 80 70 60 50 40 30 20 10 180 160 140 120 100 Serum creatinine, mg/l N = 171 Débit de filtration glom. mesuré St. 4 Clairance de la créatinine Surestimation des fonctions rénales St. 3 Cinulin, ml/min/1.73m2 Shemesh O Kidney Int 1985; 28: 830-838

Formule de Schwartz k x taille (cm) DFG = créatininémie (mg/dl) K= 0.45 nné 0.55 2-12 ans Puberté 0.55 F 0.70 G k x taille (cm) créatininémie (mg/dl)  DFG = surestimation du DFG si anorexie, maladies NM sous estimation en cas de masses musculaires importantes

Estimation du DFG par la formule de Cockroft et Gault [(140 - âge) x poids ] x 1.24 créatininémie  DFG = [(140 - âge) x poids ] x 1.04 créatininémie (µmol/l) DFG = ml/mn non normalisée à la surface cutanée validée sur Jaffé repose sur poids idéal Cockroft Nephron 1976; 16:31-41

Validité du Cockroft-Gault dans la population française M = + 1,9 ml/min/1,73 m2 Froissart et al., JASN, 2005

Validité du CG en fonction du stade -0,3 -5,4 15,8 Stade 3 0,9 -19,2 24,4 Stade 2 2,6 -30,9 32,7 Stade 1 5,2 -45,7 45,1 Froissart et al., JASN, 2005

Estimation du DFG : Formules de Levey Modification Diet in Renal Disease GFRa = 170 x Creat-0.999 x age -0.176 x 0.762 if female X 1.18 if black X BUN -0.170 X albumin 0.318 GFRb = 186.3 x Creat-1.154 x age -0.203 x 0.742 if female X 1.21 if black normalisée à la surface cutanée (ml/mn/1.73 m2) validée sur Jaffé; IR DS a. Levey AS Annals Intern Med 1999; 130(6); 461-70 b. Levey AS J Am Soc Nephrol 2000; 11: 155a

Validité du MDRD dans la population Française M = - 1 ml/min/1,73 m2 Froissart et al., JASN, 2005

Validité du MDRD en fonction du stade 2,3 16,7 -12,1 Stade 3 0,6 19,6 -18,4 Stade 2 - 0,8 29,4 -31 Stade 1 - 6,2 31,4 -43,8 Froissart et al., JASN, 2005

Variabilité du MDRD et variabilité de la créatinine Médiane des SD SD maximale à 88,4 µM CAP Survey (arch. Pathol. Lab. Med., 2005) Myers et al., NKDEP; Clinical Chemistry 52:5-18, 2006

Validité du CG et du MDRD en fonction de l’age : méthode enzymatique Verhave JC et al., AJKD, 2005

Validité du CG et du MDRD en fonction du BMI : méthode enzymatique Verhave JC et al., AJKD, 2005

Estimation of GFR : the «MDRD 175 » 1 ) Abbreviated formula : «MDRD 186 » : GFRb = 186.3 x Creat-1.154 x age -0.203 x 0.742 if female X 1.21 if black For non ID-MS tracable creatinine assay Levey AS J Am Soc Nephrol 2000; 11: 155a 2 ) Abbreviated formula : «MDRD 175 » : GFRb = 175 x Creat-1.154 x age -0.203 x 0.742 if female X 1.21 if black For ID-MS tracable creatinine assay Determined with an enzymatic Roche Assay Levey AS et al., Ann Intern Med; 2006, 145: 247-54.

Limites du MDRD 175 IRC et DFG> 90ml/mn/1.73 m2 Enfant Âge>75 ans Grossesse Comorbidité importante IMC, MM, statut nutr. aux extrèmes Méthode de dosage de la créatininémie Variations rapides de la fonction rénale : IRA Considérer DFG>60ml/mn/1.73 m2 aux valeurs basses de la créatinine

Les équations prédictives en pratique ? Toutes les équations sont dépendantes de l’imprécision de la méthode de mesure de la créatinine : - Interprétation difficle si > 60 ml/min (ou > 90 ml/min) rendre “> 60 ml/min” ? (recommandation NKDEP) - La standardisation de la calibration ne corrigera pas les interferences analytiques - Les équations devraient être adaptées à chaque méthode Cas des créatinines enzymatiques ? Dans les sous groupes de patients : - Sujets jeunes non obèses : Equations sont équivalentes MDRD ne dépend pas du poids – mais moins diffusé - Sujets agés : Résultats sont discordants – CG sous estime - Sujets obèses : Résultats sont discordants - CG surestime le FGR Cas où les équations prédictives sont inutilisables

La cystatine C Protéine non-glycosylée, Inhibiteur des protéases PM = 13250 D Production cellulaire à taux constant cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l) Inhibiteur des protéases Filtration glomérulaire non sécrétée par le tubule non affectée par masse musculaire, inflammation Indépendante du sexe, et de l’age (entre 3 mois et 70 ans) Avant 3 mois : plus élevée Après 70 ans : augmente avec le déclin du FG réabsorbée par tubule mais totalement dégradée

Filtration glomérulaire et Cystatine-C 3,0 St. 3 DFG mesuré, ml/min DFG estimé, ml/min 2,8 DFG = 74.835 / CysC 1/O.75 n = 208 patients 2,5 2,2 2,0 Cystatine-C, mg/l 1,8 1,5 1,2 1,0 0,8 0,5 20 40 60 80 100 120 140 160 Débit de filtration glomérulaire, ml/min Grubb AO Adv Clin Chem. 2000;35:63-99

Estimation de la fonction rénale la cystatine C Critical Care 2005, R139

Cystatine C et Réanimation Élévation précoce IRA après transplantation hépatique après chirurgie cardiaque cisplatin chimiothérapie angiographie coronaire Meilleur marqueur en cas de variations rapides de la fonction rénale Limites hyperthyroidie, hypothroidie corticoides Marqueur pronostique

Estimation du DFG par les équations dérivées de la cystatine plasmatique

Estimation of GFR : Equations with creatinine and Cystatin 1 ) Abbreviated formula : «MDRD 175 » : GFR = 175 x Creat-1.154 x age -0.203 x 0.742 if female X 1.21 if black For ID-MS tracable creatinine assay Levey AS et al., Ann Intern Med; 2006, 145: 247-54. 2 ) Combined equation : GFR = 177.6 x Scr-0.65 x SCys-0.57 x age-0,20 x 0,82 if female x 1,11 if black For ID-MS tracable creatinine assay Stevens LA et al., Am J Kidney Dis; 2008, 51: 395-406.

La dysfonction rénale aiguë: le score de RIFLE 420 ml 250 ml 213 à 400 µmol/l

Correlation between the AKI classification and outcome Marlies Ostermann, Rene Chang and The Riyadh ICU Program Users Group Critical Care 2008, 12:R144

Détecter précocement une dysfonction rénale aiguë

Acute kidney injury

DFG et clairance de la créatinine 80 70 60 Serum creatinine, mg/l 50 Débit de filtration glom. mesuré 40 30 20 10 20 40 60 80 100 120 140 160 180 Cinulin, ml/min/1.73m2 Shemesh O Kidney Int 1985; 28: 830-838

Créatininémie, Causes d’erreurs Facteurs rénaux Sécrétion tubulaire de créatinine Contribution accrue de la sécrétion en cas d’IRC Médicaments bloquant la sécrétion tubulaire Cimétidine - Triméthoprime -Fibrates… Facteurs extra-rénaux Apports alimentaires de viandes Masse musculaire Age avancé Catabolisme musculaire Inflammation Dénutrition sévère Facteurs biochimiques Spécificité du dosage (créatininase ++) Erreurs de dilution (courbe étalonnage)

« Transférabilité » des résultats interlaboratoires : le contrôle de qualité national Creatinine « moyenne » : 36 µM Résultats Février 2008 Limites : - Pas de valeur de référence ID-MS - Valeur « cible » défini comme la moyenne des laboratoires - « Peer group Analysis » - donne les performances du laboratoire par rapport à une technique - Période de transition ? Valeur basse de créat ?

Apport des méthodes enzymatiques N = 30 GFR = Iothalamate Kemperman et al., NDT, 1999

Les équations prédictives : apport des méthodes enzymatiques N = 850 Créat < 133 µM Méthode enzymatique Verhave JC et al., AJKD, 2005

Les équations prédictives en pratique ? Toutes les équations sont dépendantes de l’imprécision de la méthode de mesure de la créatinine : - Interprétation difficle si > 60 ml/min (ou > 90 ml/min) rendre “> 60 ml/min” ? (recommandation NKDEP) - La standardisation de la calibration ne corrigera pas les interferrences analytiques - Les équations devraient être adaptées à chaque méthode Cas des créatinines enzymatiques ? Dans les sous groupes de patients : - Sujets jeunes non obèses : Equations sont équivalentes MDRD ne dépend pas du poids – mais moins diffusé - Sujets agés : Résultats sont discordants – CG sous estime - Sujets obèses : Résultats sont discordants - CG surestime le FGR Cas où les équations prédictives sont inutilisables

MDRD : influence de la «normalisation » de la créatinine Femmes Hommes 80 80 Reported 60 60 Coresh % de patients Hallan Froissart 40 40 Toffaletti 20 20 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Stades Stades Wim Van Biesen et al., NDT, 2006

Filtration glomérulaire et Cystatine-C 3,0 DFG mesuré, ml/min DFG estimé, ml/min 2,8 2,5 2,2 DFG = 74.835 / CysC 1/O.75 n = 208 patients 2,0 Cystatine-C, mg/l 1,8 1,5 1,2 1,0 0,8 0,5 20 40 60 80 100 120 140 160 Débit de filtration glomérulaire, ml/min Grubb AO Adv Clin Chem. 2000;35:63-99

Cystatine C et Transplantés rénaux Corrélation DFG 51Cr-EDTA versus DFG Cystatine C Equation prédictive du DFG basée sur la Cystatine C d’après Grubb et al., Clin Chem,2005 GFR(mL/min/1,73m2) = 84,69 x Cystatine C (mg/L)^ (-1,680) x 1,384 (if child under 14 years)

Corrélation DFG 51Cr-EDTA versus Cockroft et Gault, MDRD simplifié et Clairance de créatinine à P1 Formule de Levey Modification Diet in Renal Disease, Levey AS J Am Soc Nephrol 2000 GFR = 186.3 x Creat-1.154 x age -0.203 x 0.742 if female X 1.21 if black Formule de Cockroft et Gault: GFR homme ml/min/1.73m²= [(140 – âge)*poids (kg)]/créat(µmol/l) *1.24 (ou 1.04 pour femme)

Cystatine C et Créatinine Laterza et al., Clin Chem, 2002

Cystatine C et fonction rénale : Les équations prédictives Risch et al., Clinica Chimica Acta 2005

Cystatine C et stade précoce du diabète AUC = 0.956 AUC = 0.957 ns AUC = 0.930 AUC = 0.683 P<0.05 Christensson et al., Journal of of Internal Medicine 2004

Cystatine C et fonction rénale du sujet agé Corrélations globales par rapport à la méthode de référence : 1/Cystatine : y=0.442 + 0.007 x r = 0.62 1/créat : y=0.494 + 0.01 x r = 0.68 CG : y=10.09 + 0.69 x r = 0.82 MDRD : y=5.57 + 1.09 x r= 0.65 Young-Old Old-Old p (n=25, 70-84 y.o.) (n=23, > 85 y.o.) GFR (51Cr-EDTA) 65.2+34.3 51.8+21.3 0.10 (ml/min/m2) Creatinine (mg/dl) 0.99+0.54 1.02 +0.43 0.88 Cystatine C (mg/l) 1.07+0.31 1.28+0.39 0.06 Noortgate et al., JAGC, 2002

Cystatine C en pratique Marqueur d’altérations des fonctions rénales : Largement indépendant du sexe, de l’age (entre 3 mois et 70 ans) et de la masse musculaire et de la composition corporelle. Toujours au moins aussi efficace (et souvent supérieur) que la créatinine Utile aux stades précoces (> 60 ml/min/m2) Limites : Coût – diffusion Standardisation et Transférabilité Sensible aux Glucocorticoïdes (augmentation) Influence des pathologies extrarénales (hyperthyroïdie, AVC …) Signification extrarénale (CVx) Filler et al., Clincal Biochemistry, 2005 Newman, Ann Clin Biochem, 2002 Laterza, Clin Chem, 2002

Cystatine C en pratique Marqueur d’altérations des fonctions rénales : Limites : Intérêts potentiels : Limites de la créatinine et de ses dérivés : Stades précoces Age : Enfants et adolescents, sujets agés Altération de la masse corporelle Sous groupe de patients : Transplantés Variation de la masse corporelle Doses de chimiothérapie Grossesse ? Filler et al., Clincal Biochemistry, 2005 Newman, Ann Clin Biochem, 2002 Laterza, Clin Chem, 2002

Junge et al., Clin Chem Acta, 2004 MDRD en fonction de la méthode : Jaffé compensé ou méthode enzymatique Clairance créatinine 160 160 MDRD 120 Enzymatique Jaffé compensé 120 (ml/min/1.73 /m2) Cr Cl (ml/min/1.73m2) FG 80 80 40 40 5° 50° 95° 5° 50° 95° Percentile Percentile 160 CG 120 (ml/min/1.73M2) Cr Cl Jaffé 80 40 5° 50° 95° Percentile Junge et al., Clin Chem Acta, 2004

Kemperman et al., Journal Internal Medicine 2000 Méthodes enzymatiques : Absence d’interferences Kemperman et al., Journal Internal Medicine 2000

Filtration glomérulaire et B2-Microglobuline Log ß2m/s = -0.89 Cin +20 r=-0.94 Log cr/s = -0.70 Cin +131 r=-0.92 Inulin clearance, ml/min/1.73m2 Inulin clearance, ml/min/1.73m2 Serum ß2-microglobulin, µg/100ml Serum creatinine, mg/100ml Wibell L Nephron 1973, 10:330

b-Thrace et fonction rénale : Transplantation rénale Pöge et al., Clin chem 2005

b-Thrace et fonction rénale : Comparaison avec la cystatine C Filler et al., Clin chem 2002

Le SDMA : un marqueur du risque vasculaire et … un marqueur de fonction rénale ? Kielstein et al., NDT 2006

Les indicateurs de filtration Glomérulaire Améliorer les performances de la créatine en routine : - Standardisation et traçabiités des calibrations - Méthodes enzymatiques II) Intérêt et limite des équations prédictives : - Dépendent toutes de la variabilité de la créatinine - Interprétations difficiles dans les stades précoces et les sous- groupes III) La Cystatine C : - Marqueur d’intérêt - Répondre aux limites de la créatinine et limiter les explorations «de reference » - Validation à poursuivre dans les sous-groupes de patients. IV) Vers une approche en réseau

Insuffisance rénale chronique Classification en 5 stades, basée sur la filtration glomérulaire (Clairance créatinine) K/DOQI, USA et ANAES FG, ml/min IRC stades ANAES 90 60 30 15 120 1 débutante 2 3 modérée 4 sévère 5 préterminale Suppléance rénale 5+ terminale

Validité du CG et du MDRD en fonction du BMI Froissart et al., JASN, 2005

Exactitude des méthodes : recouvrement matériel de référence 60 CRM 68.7 µM CRM 105 µM 40 CRM 404.1 µM Bias (%) 20 -20 HPLC ENZ (Roche, H917) SFBC (14) Jaffe (Dade-Behring, RXL) Post-dialysis Jaffe Jaffe (Thermo Electron, K60i) Jaffe (Olympus, AU 640) Jaffe (Synermed/K60i) Jaffe (Roche, H917) Jaffe (Synermed/H917) Jaffe (Beckman-Coulter, CX 7) Jaffe (Diasys/Olympus A 640) ENZ (Roche, Integra 400) Compensated Jaffe (Roche, H917) ENZ (Ortho-Clinical Diagnostics, Vitros 950) Séronie-Vivien et « Groupe Créat », Clin Chem Lab Med 2005

Rigalleau V. et al., Metabolism Clinical and Experimental, 2005 L’obésité : une limite du CG Rigalleau V. et al., Metabolism Clinical and Experimental, 2005

Validité du CG et du MDRD en fonction du sexe et de l’âge Froissart et al., JASN, 2005

Recommandations internationales : National Kidney Disease Education Program Demander une calibration en plusieurs points : - Dont un point dans les valeurs normales (entre 50 et 100 µM) - GFR de 60 ml/min/m2 correspond à : 88,4 µM non-african-american-female 60 y.o. 99 µM african-american-female 60 y.o. 114 µM non-african-american-male 60 y.o. 135 µM african-american-male 60 y.o. Calibration de la créatinine sur des calibrants standardisés et traçable en ID-MS : - BCR 573 (68,7 µM), BCR 574 (105 µM), BCR 575 (404,1µM) Précision de la méthode : - Imprécision totale (y compris la variabilité entre laboratoires) < 8% - Biais (par rapport à une réference IDMS) < 5% (pour une créat à 88,4 µM) Les méthodes enzymatiques ? Myers et al., Clinical Chemistry 52:5-18, 2006

Variabilité du MDRD et variabilité de la créatinine Biais minimum Biais Fréquent Biais maximum à 88,4 µM CAP Survey (arch. Pathol. Lab. Med., 2005) Myers et al., NKDEP; Clinical Chemistry 52:5-18, 2006

Débit filtration glomérulaire mesuré et estimé Cl. créatinine Cockroft MDRD Levey AS Annals Intern Med 1999; 130(6); 461-70