Arnaud Vighetti, CHU Grenoble DESC Réanimation Médicale, 12 Juin 2009 Impact of CVVH on organ during the early phase of severe sepsis A randomized controlled trial Didier Payen et al. Critical Care Med 2009; 3: 802-810 Arnaud Vighetti, CHU Grenoble DESC Réanimation Médicale, 12 Juin 2009

Choc septique et Molécules Inflammatoires Une centaine de molécules identifiées (« middle » molécules liposolubles) Action inflammatoire locale bénéfique MAIS : - « toxicité » de l’état septique - hypotension et altération de la perfusion tissulaire - défaillance d’organes

Question Diminuer les médiateurs proinflammatoires = Limiter le choc septique ?

Concept Atténuer l’intensité des effets systémiques de l’inflammation = objectif légitime dans la PEC du sepsis Eventail thérapeutique : Epuration Extra Rénale Nombreux avantages de la méthode CVVH Aucune preuve réelle de ce concept

But de l’étude Evaluation de l’HémoFiltration Conventionnelle Débutée précocement Sur les défaillances d’organes liées au sepsis

Méthode CPPRB Poitou Charente Consentement de la famille Essai randomisé Avec groupe témoin Multicentrique : 2 CHU et 10 CH De Janvier 1997 à Janvier 2000

Critères d’inclusion Critères de la conférence de consensus de la société de réanimation américaine sur la PEC du choc septique : > 2 critères de SIRS supposé d’origine infectieuse + > 1 défaillance d’organe + survenant dans les 24 h précédant l’inclusion + un score 35 < SAPS II < 63

Critères d’exclusion Grossesse Mineur de < 18 ans Patient Moribond Insuffisance Rénale Chronique Traitement par immunosuppresseurs

Recueil des données de J1 à J5, J7, J10, J14 Randomisation PEC du sepsis comparable dans les 2 groupes Recueil des données de J1 à J5, J7, J10, J14 Groupe CVVH - EER précoce - 96 heures -Pas de défaillance rénale Groupe Témoin PEC standard du sepsis

Critère principal de jugement Survenue ou Aggravation de défaillance d’organes induite par le sepsis Evalué par le score SOFA de J0 à J14 Score prédictif de mortalité en réanimation

Critères secondaires de jugement Taux de mortalité à J14 Délai de survenue du décès Délai de sevrage des catécholamines Délai de sevrage de la ventilation mécanique

Protocole Hémofiltration Même technique pour tous les centres Abord vasculaire :KT double lumière (14F) Hémofiltres : - membrane pré-héparinée - surface d’échange 1.2 m^2 - Point de coupure : 30 kDa

Protocole Hémofiltration Débit de sang : 150 mL/min Débit d’Ultra Filtration (UF) : 2L/h Déplétion au choix de l’équipe médicale Tampon bicarbonaté pour liquide de substitution Ajout de Glucose et K+ selon les besoins Anticoagulation par 5 UI/kg/h d’HNF

Groupe CVVH Durée : 96 heures Remplacement des filtres à : H12 H24 H48 si coagulation

Dosage des Cytokines 2 centres Groupe CVVH : Groupe Témoin : Prélèvements plasma (pré/post filtre) et UF H0, H1, H12, H13, H24 Groupe Témoin : Prélèvements plasma H0, H12, H24

11 Marqueurs dosés - TNF alpha - IL 6 - IL8 - IL 10          - Antagoniste du R à l’IL 1 - Oncostatine M - MCP 1 - MIP - RAN TES - R II TNF - R soluble de l’IL6

Résultats 80 patients éligibles De Janvier 1997 à Juin 1999 Stagnation des inclusions : => étude statistique intermédiaire  ARRET PREMATURE de l’essai

Résultats Données démographiques comparables Pas de différence : paramètres cliniques initiaux, paramètres biologiques initiaux, délais d’interventions thérapeutiques

Résultats Aggravation significative du score SOFA jusqu’à J10 dans le groupe « HF » Absence de différence significative de la mortalité à J28 Tendance à un taux de mortalité + élevé à J14 dans le groupe « HF » (mais non significatif) Sevrage de la ventilation mécanique et des catécholamines + long dans le groupe « HF »

(Définition d’IR retenue : oligurie < 500 mLjour) Résultats Plus d’insuffisance rénale dans le groupe « HF » à J14 (Définition d’IR retenue : oligurie < 500 mLjour) Recours + important de l’EER au delà des 96h du protocole dans le groupe « HF »

Résultats dosages cytokines 10 patients « HF » vs 8 patients « témoin » Pas de différence entre les 2 groupes avant inclusion Taux stables des CK en Pré et Post filtre L’hémofiltration conventionnelle n’épure pas les cytokines

Discussion et Limites Recrutement Etude non menée en double aveugle Effectif réduit (80 patients au lieu de 400) Population ancienne publication en 2009 recrutement il y a 10 à 12 ans Evolution des pratiques et techniques (Non utilisation de l’HSHC par exemple)

Discussion et limites Technique Débit moyen d’UF : fixe, non adapté au poids corporel environ 25 mL/kg/h Protocole antérieur à l’étude de Ronco et al.[1] Adaptation au poids corporel Prescription d’au moins 35 mL/kg/h

Ronco et al. Lancet 2000 [1] Etude randomisée prospective 425 patients 3 groupes : - 20 mL/kg/h, - 35 mL/kg/h, - 45 mL/kg/h Seulement 10% de sepsis Survie meilleure avec au moins 35 mL/kg/h Survie meilleure avec 45 ml/kg/h dans le sepsis

Discussion et Limites Technique Changement d’hémofiltres TROP FREQUENT Non applicable en pratique quotidienne

Conclusions de cette étude Concept original : EER précoce pour éliminer les médiateurs inflammatoires (indépendamment de l’insuffisance rénale) Absence d’efficacité de l’épuration cytokinique L’utilisation précoce de la CVVH conventionnelle dans le choc septique, ne limite pas ou n’améliore pas la défaillance d’organe Prolongation de la durée d’EER Aggravation du taux de mortalité à J14 Pourquoi ???? Pourquoi

Echec de la CVVH isovolémique Absence d’effet sur : Concentrations plasmatiques des médiateurs proinflammatoires Défaillance d’organes Cole et al., Crit Care Med 2002 [2] Schetz M., Curr Opin Crit Care, 1997 [3] : low volume Ronco C et al, Crit Care Med 2002 [4] : adsorption 2 ou études positives dont : Bellomo, Crit Care Med, 1993

Cole et al., Crit Care Med 2002 [2] Essai randomisé, double aveugle 24 patients en choc septique Pendant 48h, CVVH conventionnelle ou absence d’hémofiltration Conclusions : - Absence de modification des taux cytokiniques - Absence d’amélioration de la dysfonction d’organes

Solution : Les hémofiltres ? Hémofiltres à haut point de coupure (60kDa) Amélioration sur survie (Morgera et al, Intensive Care Med 2003 [6]) Amélioration de la fonction des PN et de la prolifération des Ly (Morgera et al, Nephrol Dial Transplant 2003 [7]) (Morgera et al, Nephron Clin Pract 2003 [8])

Morgera et al., Crit Care Med 2006 [9] Essai randomisé Filtre haute perméabilité (60kDa) vs conventionnel (30kDa) Conclusion : - diminution taux sanguins de IL6 et IL1-ra - diminution modérée de la consommation de noradrénaline MAIS : - petit effectif - expérimental (non réalisable en pratique) - non menée en double aveugle, - étude seulement sur 48h, - non suivi de la consommation des autres catécholamines

Solution : la CVVH Haut volume ? Concept introduit chez le cochon: amélioration des paramètres hémodynamiques (Grootendorst et al, J Crit Care 1992 [10]) De nombreuses études animales confirment l’amélioration cardiovasculaire : meilleure épuration convective des médiateurs ? Chez l’homme : Amélioration du taux de survie, étude prospective, analytique, 306 patients en choc septique avec IR, CVVH 4L/h (Oudemans-van Straaten, Intensive Care Med 1999) Concept de « pulse hight volume » (Ratanarat et al, Crit Care 2005)

Solution : la CVVH Haut volume ? Honore et al, Crit Care Med 2000 [11] 20 patients en choc septique réfractaire Application de STHVH Short Term High Volume Hemofiltration 4h de CVVH Haut Volume (UF = 35L) puis CVVH conventionelle pendant 4 jours Amélioration des paramètres cardiovasculaires et du taux de mortalité à J28

Solution : la CVVH Haut volume ? Cole et al., Int Care Med, 2001[12] Etude en cross over, 11 patients Protocole : - 8h de CVVH isovolémique (Qs 200 mL/min, QUF 1L/h) - à H24, 8h de CVHV (Qs 300 mL/min, 6L/h) Conclusions : - diminution des besoins en catécholamines - diminution des taux circulants des cytokines dosées (IL-2, IL-10, IL-8, TNF, C3a, C5a) dans les 2 groupes, + pour C3a et C5a dans le CVHF (action vasodilatatrice)

Solution : la CVVH Haut volume ? Boussekey et al, Intensive Care Med, 2008 [13] 20 patients en choc septique avec IR Randomisée, prospective 65 mL/kg vs 35 mL/kg Conclusions : - amélioration hémodynamique - amélioration de la défaillance d’organes

Conclusions & Problématique Inefficacité de la CVVH conventionnelle Possibilité d’hémofiltre à haut cutoff mais coût prohibitif CVVH Haut Volume semble être la tendance MAIS Quand la débuter ? A quelle dose optimale ? Combien de temps ?

Bibliographie [1] Ronco et al: Effects of different doses in continuous veno venous haemofiltration on outcome of acute renal failure : a prospective randomized trial, Lancet 2000; 355: 26-30 [2] Cole et al : A phase II, randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis, Crit Care Med, 2002; 30:100-106 [3] Schetz M: Evidence-based analysis of the role of hemofiltration in sepsis and multiorgan dysfunction syndrome, Curr Opin Crit Care 1997; 3:434-441 [4] Ronco C et al : A pilot study of coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit Care Med 2002; 30:1250-1255 [5] De Vriese AS et al : Cytokine removal during continuous hemofiltration in septic patients, J Am Soc Nephrol 1999 [6] Morgera et al : Intermittent high permeability hemofiltration in septic patients with acute renal failure. Intensive Care Med 2003; 29:1989-1995 [7] Morgera et al: High permeability haemofiltration improves peripheral blood mononuclear cell proliferation in septic patients with acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2003 [8])Morgera et al : Intermittent high-permeability hemofiltration modulates inflammatory response in septic patients with multiorgan failure. Nephron Clin Pract 2003 [9] Morgera et al : Pilot study on the effecs of hight cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure, Crit Care Med, 2006, Vol 34, N8, 2099-2104 [10] Groostendorst et al : High volume hemofiltration improves hemodynamics of endotoxin induced shock in the pig. J crit Care 1992, 7:67-75. [11] Honore et al : Crit Care Med 2000 [12] Cole et al: Hight volume haemofiltration in septic shock, Intensive Care Med, (2001), 27: 978-986 [13] Boussekey et al: Crit Care Med,2008