NOVOSEVEN Caroline AUGIER DESC réanimation médicale DES Cardiologie

Place du Novoseven dans la coagulation le rFVIIa induit l’hémostase à l’endroit du traumatisme indépendamment de la présence de FVIII et de FIX en formant des complexes avec le facteur tissulaire(FT) dont l’expression est stimulée par le traumatisme tissulaire (initiation de la voie extrinsèque de la coagulation ou voie du FT) (Fig. 2). Le complexe rFVIIa-FT agit en activant directement le FX présent à la surface des plaquettes activées. Le FXa permet alors l’activation de la prothrombine (FII) en thrombine(FIIa). La thrombine va alors : ● transformer le fibrinogène en fibrine ; ● activer le FXIII en FXIIIa qui stabilise le caillot ; ● activer le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) qui inhibe la fibrinolyse. En outre, le rFVIIa est également capable d’activer le FX directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du FT (Fig. 2). Ainsi, en permettant une génération de thrombine optimale pour activer les plaquettes et fournir à leur surface les complexes activateurs, le rFVIIa permet une hémostase ciblée au site hémorragique INITIATION AMPLIFICATION CAILLOT

Place du Novoseven dans la coagulation le rFVIIa induit l’hémostase à l’endroit du traumatisme indépendamment de la présence de FVIII et de FIX en formant des complexes avec le facteur tissulaire(FT) dont l’expression est stimulée par le traumatisme tissulaire (initiation de la voie extrinsèque de la coagulation ou voie du FT) (Fig. 2). Le complexe rFVIIa-FT agit en activant directement le FX présent à la surface des plaquettes activées. Le FXa permet alors l’activation de la prothrombine (FII) en thrombine(FIIa). La thrombine va alors : ● transformer le fibrinogène en fibrine ; ● activer le FXIII en FXIIIa qui stabilise le caillot ; ● activer le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) qui inhibe la fibrinolyse. En outre, le rFVIIa est également capable d’activer le FX directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du FT (Fig. 2). Ainsi, en permettant une génération de thrombine optimale pour activer les plaquettes et fournir à leur surface les complexes activateurs, le rFVIIa permet une hémostase ciblée au site hémorragique Complexe F VIIa / facteur tissulaire (F T) : initiateur principal de la cascade hémostatique

Utilisation Rationnel : Facteur VII activé <1% du facteur VII total circulant Origine recombinante (géni génétique) actuellement (depuis 96) AMM 1996 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales pour : hémophilie congénitale avec inhibiteurs hémophilie acquise AMM 2004 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales chez : déficit acquis en facteur VII thombasthénie de Glanzmann avec Ac Rappel sur le coût …… 1 mg = 640 € +++ Flacons de 1,2 / 2,4 et 4,8mg (768/1536 et 3072€) Pour mémoire : (prix 1er trimestre 2010, LYON) Prix d’un CGR (250ml) : 195,34€ Prix d’un PFC (200ml) : 96,68€

Place du Novoseven en traumatologie Traumatisés : 5 millions de décès par an à travers le monde Hémorragie 2ème étio de décès (1/3 des décès) Hémorragie massive : part CHIRURGICALE et part COAGULOPATHIE 1ère publication israélienne en 2001 En 2004 : série de 81patients ayant recu Novoseven : On note chez les non répondeurs : Plus de transfusions avant utilisalisation de Novoseven (27 vs 15) Plaquettes plus basses au moment du Novoseven (86 vs 141) Acidose plus marquée (pH 7,02 vs pH 7,29) 1ère étio de décès des traumatisés = traumatismes du SNC

Nb de CGR transfusés après les 8 premières poches Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-controlled, double-blind clinical trials Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18 Nb de CGR transfusés après les 8 premières poches PLACEBO NOVOSEVEN p CONTUSIONS vivants à H48 7.5 7 0.02 CONTUSIONS, tout patient 7.2 7.8 0.07 Plaie pénétrante, 4.2 3.9 0.1 4.8 4.0 0.24 Essai randomisé , multi centrique : Plaies pénétrantes et contusion thoracique fermée Inclusion initiale : Hémorragie définie par 6CGR en moins de 4 heures, 16 à 65ans, exclusion ACR avant rando, GCS < 8, pH <7, >8CGR pré hospit Rando après 6CGR et avant 12h admission Critère principal de jugement = nb de transfusions, critères secondaires : transfusions massives (>20CGR), durée ventillation, hospitalisation, MOF, SDRA, décès à J30 Mars 2002 à Septembre 2003, 143 trauma tho (74 placebo et 69 novoseven) / 134 plaies pénétrantes(64 placebo et 70 novoseven) 277 patients éligibles, 143 trauma thoracique fermés et 134 trauma pénétrants, exclusion 29 (neuro) et 7 pr données sur coag insu 104 patients exclus car PAS DE TROUBLES DE COAG 66 placebo et 49 Novoseven QUI ONT SURVECUS > 48 heures +++

Pas de différence significative en terme de : Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-controlled, double-blind clinical trials Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18 Pas de différence significative en terme de : mortalité à H48 ou J30, SDRA et MOF cumulé Durée de ventillation ou de séjour ICU

Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis from two randomized trials Rizoli, Crit care 2006 Massive transfusion > 20CGR PLACEBO NOVOSEVEN p CGR , tout patient 6,5 4,4 0.02 CGR, survivant>48h 6,6 2,9 <0.001 PFC, tous 1360ml 42ml 0.04 PFC, survivants>48h 1400ml 35ml 0.001 Plaq, tous 72ml 55ml 0.09 Plaq, survivants >48H 62ml 46ml 0.01 Analyse post hoc de 2 essais randomisés contrôlés : étude des patient avec coagulopathie à postériori (exclusion de 50% des patients) Inclusion initiale : Hémorragie définie par 6CGR en moins de 4 heures, 16 à 65ans, exclusion ACR avant rando, GCS < 8, pH <7, >8CGR pré hospit Rando après 6CGR et avant 12h admission Critère principal de jugement = nb de transfusions, critères secondaires : transfusions massives (>20CGR), durée ventillation, hospitalisation, MOF, SDRA, décès à J30 Exclusion des patients décédès avant 48 heures… 277 patients éligibles, 143 trauma thoracique fermés et 134 trauma pénétrants, exclusion 29 (neuro) et 7 pr données sur coag insu 104 patients exclus car PAS DE TROUBLES DE COAG 66 placebo et 49 Novoseven QUI ONT SURVECUS > 48 heures +++

Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis from two randomized trials Rizoli, Crit care 2006 Pas de différence en terme de complications thrombo emboliques, mortalité et durée hospitalisation mais bénéfice du NOVOSEVEN pour réduction SDRA et défaillance d’organes

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3 Etude prospective, rando en double aveugle, multi centrique (essai de phase III), 08/2005 à 09/2006, 3 doses de Novoseven entre le 4e et le 8E culot versus placebo. Inclusion : 18-70ans, saignement thoracique ou extrêmité de membre (hypoTA, acidose = lactates > 6 ou remplissage > 1l/h), exclusion glasgow <6, délai vers centre > 4h, inclusion > 12h après admission Critère principal de jugemenent : Diminution mortalité trauma fermé, critères secondaires : mortalité équivalente ms diminution morbidité durable (dysfonction pulm ou rénale à J30) /Nb transfusions / MOF / durée hospitalisation unités intensives et totale, suivi à J90 573 inclusions (481 trauma thoracique fermé, 92 trauma pénétrants)

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3 Aucune différence significative que ce soit pour mortalité, morbidité, durée hospitalisation

Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3 Réduction significative du nombre de poches de GCR et PFC (environ réduction de 1à 2 CGR et 2 à 3 PFC) Exemple d’un homme de 85kg : Cout des 3 doses de Novoseven ds cette étude : 21 760€ Cout 2CGR et 3PFC : 679, 72€ No comment …

Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding – a European perspective Contrôler hémorragie avec moyens conventionnels Objectif : principales sources d’hémorragies taries Support transfusionnel Réduire les facteurs influençant hémostase : Hypothermie / acidose / hypocalcémie Novoseven envisagé uniquement si échec des traitement de 1ère intention (approche interventionnelle et support transfusionnel) Nécessité taux de plaquettes et de fibrinogène suffisant Doses de 200μg/kg à H0, 100μg/kg à H1 et H3 (basé sur l’étude randomisée de Boffard en 2005)

Novoseven et hémorragie obstétricale Définition : Perte sanguine > 500ml lors des 24h en post partum Hémorragie catastrophique < 5% des accouchements 1ère cause de mortalité en France Aucun essai randomisé disponible De nombreux cases report Une étude randomisée multicentrique francaise en cours , débutée en 2007 Critères principaux de jugement : - Quantité saignement avant et 60 min après Novoseven - Nombre de concentrés globulaires administrés - Thérapeutiques entreprises (chir, embolisation …) - Paramètres biologiques

Recombinant factor VIIa in the management of postpartum bleeds : an audit of clinical use Acta obstetricia et gynecologica, 2006, 85 : 1239-1247 Dose utilisée(μg/kg)

Recommandations françaises Administration uniquement : Pour éviter une hystérectomie d’hémostase En cas d’impasse thérapeutique totale Donc après l’ensenble des mesures médicales / transfusionnelles et chirurgicales Après avoir corriger: acidose hypothermie < 34° un fibrinogène <1g/l plaq < 50 000 Dose de 60 à 90μg/kg Renouvelable à une reprise à 90 – 120μg/kg Congrès national d’anesthésie et réanimation 2008

Et le Novoseven dans les AVC ? Prérequis : AVC hémorragique correspond à 20% des AVC 25 000 nouveaux cas /an en France Survie 80% à 48h, 40% à 1an, 30% à 5ans 80% des patients sont dépendants à 6 mois Facteurs pronostics : Taille hématome = important facteur de mortalité et séquelles neuro Majoration précoce de la taille hématome facteur d’aggravation neuro. Broderick, Stoke 1993, 24: 987-93 Brott, Stoke 1997, 28 : 1-5 D’où volonté d’un contrôle PRECOCE de l’hémostase Essai randomisé, controlé en double aveugle, 399 patients avec hgie intra céré sur TDM < 3 heures 96 avec placebo, 108 Novoseven 40microgr/kg, 92 Novoseven 80/kg et 103 avec Novoseven 160/kg Principal critère de jugement = pourcentage de variation de taille de l’hématome à H24, et état clinique à J28 (score de Rankin : échelle autonomie neuro) Exclusion : Glasgow<6, Chir < 24h progrmmée, hgie secondaire à un anévrysme AV, trauma, CIVD, symptome thrombotique ds les 30J précédents

Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2005; 352 : 777-85

Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2005; 352 : 777-85

Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37 essai randomisé, multicentrique en double aveugle entre 2005 et 2007 841 patients avec hémorragie intra cérébrale, TDM confirmant le diagnostic ds les 3 premières heures après le début des symptomes Exclusion : glasgow < 5, chir prévue ds les 24h, HIC secondaire à TC, malfo AV, AVK, troubles de coag préalable, CIVD, sepsis, incapacité fonctionnelle prélable, ATCD AVC, IDM, Thrombo embolique 268 avec placebo, 276 avec 20μg/kg, 297 patients avec 80μg/kg , traitement ds l’heure suivant le TDM Principal critère de jugement = mortalité + incapacité majeure (échelle de Rankin) à J90 Réduction de majoration de volume : augmentation de 26% placebo, 18% (2,6ml) chez 20μg, 18% (3,8ml) pour 80μg/kg

Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37 essai randomisé, multicentrique en double aveugle entre 2005 et 2007 841 patients avec hémorragie intra cérébrale, TDM confirmant le diagnostic ds les 3 premières heures après le début des symptomes Exclusion : glasgow < 5, chir prévue ds les 24h, HIC secondaire à TC, malfo AV, AVK, troubles de coag préalable, CIVD, sepsis, incapacité fonctionnelle prélable, ATCD AVC, IDM, Thrombo embolique 268 avec placebo, 276 avec 20μg/kg, 297 patients avec 80μg/kg , traitement ds l’heure suivant le TDM Principal critère de jugement = mortalité + incapacité majeure (échelle de Rankin) à J90 Réduction de majoration de volume : augmentation de 26% placebo, 18% (2,6ml) chez 20μg, 18% (3,8ml) pour 80μg/kg Pas de différence significative en terme de mortalité ou de pronostic fonctionnel Lié à une randomisation imarfaite ? Patients moins graves ds le groupe placebo et plus sévère ds le groupe FVIIa ?

Autres domaines d’utilisation du Novoseven Choc hémorragique per opératoire : Recommandation pour utilisation uniquement en dernier recours Pas d’essais randomisés, uniquement des cases reports. Hépatopathies : NON RECOMMANDE pour cirrhose avec hématémèse sur rupture VO Bosch, Gastroenterology 2004, 127 : 1123-1130 (essai randomisé) Chirurgie transplantation hépatique : NON RECOMMANDE 2 essais randomisés, Novoseven avant transplant ou per opératoire : Pas de différence en terme de saignement, transfusions PFC, plaq Liver transpl 2005; 11 : 895-900 ; Liver transpl 2005; 11 : 973-9 Prévention du saignement en chirurgie réglée : Pas de bénéfice pour réduction de saignement lors d’un essai randomisé Br J Anaesth 2005; 94: 586-91 Chirurgie cardiaque : Novoseven pourrait etre utilisé… Nb série de moins de 50patients, réduction saignement et quantité produits sanguins labiles, aucune donnée mortalité

Effets secondaires et sécurité Le principal effet secondaire redouté = THROMBOSES Etude dans le cadre des AVC : N engl J Med 2008, 358 : 2127-37 Pour les traumatismes : 20μg/kg (n=276) 80μg/kg (n=297) Placebo Rizoli et al. Crit care 2006, vol 10, N°6

Effets secondaires et sécurité Selon les données de la littérature : 1% de complications thrombotiques chez les hémophiles : (thromboses artérielles =IDM, troubles cérébrovasculaires, infarctus mésentérique ou thromboses veineuses =EP, TVP...) Moins de 1,4% de complications thrombotiques dans les situations or AMM (traumato, obstétrique ou AVC) Pas de majoration des CIVD Du fait d’une demi vie courte, pas d’effet pro coagulant à long terme. Registres nationaux et internationaux en cours d’élaboration pour étayer ce risque. Apparté sur le risque IDM (du fait de présence de facteur tissulaire sur plaque athéromateuse instable) : à étayer avec essais randomisés

Conclusion 30 ans de recul sur les hémophilies Nb case report avec succès dans la littérature Données contradictoires sur de récents essais randomisés Nombreuses études en cours (37 sur clinicaltrial…..) Limite majeure par son coût +++++ A revoir dans l’avenir……