Comparaison of Two Fluid-Management Strategies in Acute Lung Injury The National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trial Network NEJM 354; 24: 2564-2575 DESC réanimation médicale Décembre 2006 Decouchon Corinne

OBJECTIFS Le management optimum du remplissage des patients avec une atteinte pulmonaire aiguë de type ALI est inconnu L’œdème pulmonaire est favorisé par l’augmentation de la perméabilité capillaire Diurétiques et restriction hydrique peuvent être bénéfiques pour la fonction pulmonaire mais risquent de compromettre la perfusion des autres organes Surveillance de la pression de remplissage par la PAPO ou la PVC

METHODES Double randomisation - 1° randomisation : stratégie libérale / stratégie restrictive de remplissage selon un protocole défini pendant 7 jours - 2° randomisation : surveillance par sonde de Swan Ganz ou par PVC Critère de jugement principal : évaluation du taux de décès à J60 Critères de jugement secondaires : = Calcul du nombre de jours - sans ventilation mécanique - sans dysfonction d’organe Et surveillance des paramètres pulmonaires

Critères d’inclusion : Patients présentant une atteinte pulmonaire bilatérale (en excluant les atteintes cardiaques) ET Nécessité d’une intubation et ventilation assistée avec une PEEP et PaO2/ FIO2 < 300

Critères d’exclusion : Impossibilité d’avoir une PVC Impossibilité d’utilisation d’une ventilation à petits volumes (6 ml/kg) Présence d’ une sonde de Swan Ganz Début de la symptomatologie > 48H Enfant < 13 ans, grossesse Brûlures étendues > 40% surface corporelle Allogreffe, transplantation pulmonaire IDM < 30 jours Insuffisance respiratoire chronique Pathologie neuro-musculaire Obésité morbide Néoplasie, espérance de vie < 6 mois Vascularite avec une hémorragie alvéolaire Insuffisance rénale avec prise en charge en dialyse Insuffisance hépatique chronique sévère

Procédures de l’étude Ventilation selon le protocole du groupe ARDS (petits volumes) : mise en place moins de 1H après randomisation pendant 28 jours + protocole de sevrage Cathéter : mise en place moins de 4H après la randomisation Management de l’hémodynamique moins de 2H après, pendant 7 jours ou jusqu’à H12 après extubation Après J3 remplacement possible de la Swan par une PVC Monitoring du remplissage et des diurétiques toutes les 4 heures selon une procédure stricte en fonction de l’hémodynamique et de la diurèse

Libre choix du type de remplissage (sérum salé, ringer, albumine, produits sanguins…) Obligation de suivre la quantité préconisée : 15 ml/kg toutes les 1 à 4 heures Dose de diurétique déterminée précisément dans la procédure Fonction de la nécessité de remplissage ou de vasopresseurs dans les 12 H précédentes et selon la créatinine et la diurèse 3 à 24 mg/h; bolus de 20 à 160 mg Gestion du choc laissé au libre choix du médecin : remplissage, vasopresseurs Puis après TA stabilisée suivi de la procédure Dobutamine : début à 5 /kg/mn puis augmentation par 5 /kg/mn toutes les 15mn

RESULTATS Population 11512 patients étudiés de Juin 2000 à Octobre 2005 (interruption d’un an) 10511 exclus 1001 patients inclus 1 perdu de vue

Caractéristiques comparables des 2 groupes : démographiques cause de défaillance pulmonaire pathologies coexistantes nombre de défaillance d’organes présence d’un choc et utilisation d’amines caractéristiques ventilatoires (volume/mn, P plateau, PO2/FIO2, PEEP) données biologiques : fonction rénale, RA, hémoglobine, glycémie

Suivi du protocole Groupe libéral Groupe restrictif p Délai inclusion / entrée REA Taux suivi instructions Furosemide Dobutamine Transfusion HSHC 41.3 H 91% 10% 4% 39% 37% 43.8H 88% 41% 6% 29% 32% 0.42 0.06 P< 0.001 P<0.001 0.09

Equilibre hydrique Groupe remplissage libéral : reçoit plus de remplissage de J1 à J4 diurèse plus faible bilan entrée/sortie ++ Bilan E/S cumulé à J7 Groupe libéral Groupe restrictif tous 6992 +/- 502 ml - 136 +/- 491 ml Patients en choc 10138 +/- 922 ml 2904 +/- 1008 ml Patients sans choc 5287 +/- 576 ml - 1576 +/- 519 ml

Données hémodynamiques Groupe restrictif : PAM + faible (p = 0.03) baisse IC (p = 0.005) SVO2 comparable % patients sous vasopresseurs : idem (p = 0.25) % état de choc : idem Fonctions pulmonaires Groupe restrictif : score de Murray > (p < 0.001) Index oxygénation > (p = 0.003) P plateau < (p = 0.002) PEEP < (p = 0.008) PCO2 > (p = 0.02) PO2/FIO2 > (p = 0.07)

Données sur la fonction rénale et métabolique Groupe restrictif: taux créatinine > (p = 0.06) taux urée > (p = 0.009) taux bicarbonates > (p< 0.001) taux hémoglobine, albumine > (p< 0.01) taux de Na+ comparable (p = 0.94) Taux K+ < (p = 0.01) Tolérance Groupe restrictif :  taux bicarbonate > 40 (6%/2%; p< 0.001)  % taux de K+ < 3 mmol/l (26%/ 22%; p<0.001)  % taux Na+ > 150 mmol/l (25%/ 18%; p=0.009) taux comparable K+ < 2.5mmol/l

Résultats principaux Pas d’influence du type de cathéter utilisé pour la surveillance hémodynamique ou du type de management du remplissage sur la mortalité à J60 Taux décès > chez patients d’origine africaine (p = 0.002), et d’origine hispanique (p = 0.10) / aux patients de race blanche Mais pas d’interaction significative entre le traitement et l’ethnie et entre le traitement et le sexe Dysfonction cardio PA<9 ou amines; coag plaq <80; bili > 2N; IR créat > 177

DISCUSSION Bilan entrée / sortie cumulé des 7 jours du groupe libéral ( + 7 l) comparable à celui des patients des études du groupe ARDS quand la gestion du remplissage n’est pas précisée et des patients de l’étude de Simmons de 1987 (assimilation à une pratique habituelle) Groupe libéral : respect de PVC (10 à 14) et PAPO (14 à 18) considérées classiquement comme normales Le taux de décès plus élevé chez les patients de race noire ou d’origine hispanique est décrit dans d’autres études (facteurs socioéconomiques et caractéristiques génétiques)

Comparaison difficile avec d’autres études : protocoles, patients et délai d’inclusion différents Rivers : intérêt d’un remplissage abondant les 6 premières heures d’un choc septique Cette étude concerne une phase plus tardive : H 43 après l’admission et H 24 après le début de la détresse respiratoire Dans le groupe restrictif :  P oncotique  P intravasculaire permettant de limiter l’œdème pulmonaire  taux albumine et hémoglobine, reflets d’une hémoconcentration

Dans le groupe restrictif Résultats comparables aux études chez l’animal et aux études observationelles chez l’homme : Mitchell 92 (89 patients avec œdème pulmonaire), Martin 2002 (37 patients avec hypoprotidémie + ALI) avec amélioration de la fonction pulmonaire avec un BES négatif et  PAPo Peu de conséquence HDN de la restriction hydrique durée du choc et taux SVO2 comparables  taux urée mais nombre de jours de dysfonction rénale et de dialyse comparables Diminution du nombre de jours avec dysfonction SNC : par  nombre de jours de sédation  œdème cérébral

Management minutieux des diurétiques et du remplissage pour limiter le risque d’effets indésirables particulièrement cardiovasculaires ou rénaux Suspension des diurétiques pendant 12 heures après un choc Remplissage rapide si hypotension ou oligurie titrage des diurétiques basé sur la réponse du patient, la fonction rénale avec une limite supérieure quotidienne Remplissage limité chez les patients sans état de choc à 3 bolus / jour, de même pour les patients en état de choc avec FIO2 > 70% ou IC < 4.5 l/mn pour diminuer le risque de sur-remplissage

LIMITES Multiples critères d’exclusion 90% des patients présentant un ALI ont été exclus Exclusion des insuffisants pulmonaires, rénaux et cardiaques Moyenne d’âge peu élevée (50 ans) Cette étude n’est pas applicable à la population générale Procédure de l’étude compliquée, difficile à observer dans la pratique quotidienne (maniement des diurétiques et du remplissage) Pas d’intérêt démontré en terme de survie

Schuller estime qu’une utilisation des diurétiques à dose plus importante (400mg /160 mg maximum) dans le groupe restrictif pourrait négativer davantage le BES et donner de meilleurs résultats Mais son étude comporte 79% patients avec une insuffisance cardiaque + des insuffisants rénaux Amaral souligne que le nombre de jours SANS ventilation mécanique ou SANS défaillance d’organes n’est pas strictement équivalent à la durée de la ventilation mécanique ou d’une autre défaillance d’organe; cela peut être faussé par les décès

En conclusion Utilisation d’un protocole de remplissage avec une PVC et PAPO plus basse permet : - une diminution de la durée de ventilation mécanique et de séjour en réanimation - sans majoration des défaillances extra-pulmonaires en contre-partie Pas de bénéfice sur la taux de mortalité à J60